Anwendung des pharmazeutischen Hilfsstoffs Hydroxypropylmethylcellulose in Zubereitungen

Die einschlägige Literatur zur Herstellung des pharmazeutischen Hilfsstoffs Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) im In- und Ausland wurde in den letzten Jahren gesichtet, analysiert und zusammengefasst. Die Anwendung von HPMC in festen und flüssigen Zubereitungen, Retardpräparaten, Kapseln und Gelatine wird ebenso dargestellt wie die neuesten Anwendungen in neuen Formulierungen wie Klebstoffen und Bioadhäsiven. Aufgrund seines relativen Molekulargewichts und seiner Viskosität eignet sich HPMC für Emulgierung, Adhäsion, Verdickung, Viskositätserhöhung, Suspension, Gelierung und Filmbildung. Es findet breite Anwendung in pharmazeutischen Zubereitungen und wird zukünftig eine noch wichtigere Rolle spielen. Durch die vertiefte Erforschung seiner Eigenschaften und die Verbesserung der Formulierungstechnologie wird HPMC künftig noch häufiger in der Forschung zu neuen Darreichungsformen und Wirkstofffreisetzungssystemen eingesetzt und so die kontinuierliche Weiterentwicklung von Formulierungen vorantreiben.

Hydroxypropylmethylcellulose; pharmazeutische Präparate; pharmazeutische Hilfsstoffe.

Pharmazeutische Hilfsstoffe bilden nicht nur die materielle Grundlage für die Herstellung von Arzneimittelzubereitungen, sondern beeinflussen auch maßgeblich die Komplexität des Herstellungsprozesses, die Arzneimittelqualität, Stabilität, Sicherheit, Freisetzungsrate, Wirkungsweise, klinische Wirksamkeit sowie die Entwicklung neuer Darreichungsformen und Applikationswege. Die Entwicklung neuer pharmazeutischer Hilfsstoffe fördert häufig die Verbesserung der Zubereitungsqualität und die Entwicklung neuer Darreichungsformen. Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) zählt zu den am häufigsten verwendeten pharmazeutischen Hilfsstoffen im In- und Ausland. Aufgrund ihres unterschiedlichen Molekulargewichts und ihrer Viskosität besitzt sie emulgierende, bindende, verdickende, suspendierende und klebende Eigenschaften. Ihre Koagulations- und Filmbildungseigenschaften finden breite Anwendung in der pharmazeutischen Technologie. Dieser Artikel gibt einen Überblick über die Anwendung von Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) in Formulierungen der letzten Jahre.

1.Grundlegende Eigenschaften von HPMC

Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) hat die Summenformel C₈H₁₅O₈-(C₁₀H₁₈O₆)ₙ-C₈H₁₅O₈ und eine relative Molekülmasse von ca. 86.000. Es handelt sich um ein halbsynthetisches Material, das aus Methyl- und Polyhydroxypropylether-Gruppen der Cellulose besteht. Die Herstellung erfolgt auf zwei Wegen: Zum einen wird Methylcellulose geeigneter Qualität mit Natronlauge (NaOH) behandelt und anschließend unter hohem Druck und hoher Temperatur mit Propylenoxid umgesetzt. Die Reaktionszeit muss ausreichend lang sein, damit die Methyl- und Hydroxypropylgruppen Etherbindungen bilden und an den Anhydroglucose-Ring der Cellulose gebunden werden können. So wird der gewünschte Polymerisationsgrad erreicht. Zum anderen werden Baumwoll-Linters oder Holzfasern mit Natronlauge behandelt und anschließend nacheinander mit Chlormethan und Propylenoxid umgesetzt. Das Produkt wird anschließend weiter vermahlen und zu einem feinen, gleichmäßigen Pulver oder Granulat verarbeitet.

Das Produkt ist weiß bis milchig-weiß, geruchs- und geschmacklos und liegt als körniges oder faseriges, rieselfähiges Pulver vor. Es löst sich in Wasser und bildet eine klare bis milchig-weiße kolloidale Lösung mit einer bestimmten Viskosität. Bei einer bestimmten Konzentration kann es durch Temperaturänderungen der Lösung zu einer Sol-Gel-Umwandlung kommen.

Aufgrund des unterschiedlichen Gehalts der beiden Substituenten Methoxy und Hydroxypropyl in der Struktur von Hydroxypropylmethylcellulose sind verschiedene Produkttypen entstanden. In bestimmten Konzentrationen weisen diese Produkte spezifische Eigenschaften auf. Viskosität und Geliertemperatur variieren daher, wodurch sie für unterschiedliche Zwecke eingesetzt werden können. Die Arzneibücher verschiedener Länder verwenden unterschiedliche Regelungen und Darstellungsformen: Das Europäische Arzneibuch basiert auf verschiedenen Viskositätsklassen und Substitutionsgraden von im Handel erhältlichen Produkten, ausgedrückt durch Klassen und Zahlen in der Einheit „mPa·s“. Im US-amerikanischen Arzneibuch werden dem generischen Namen vier Ziffern hinzugefügt, die den Gehalt und die Art der einzelnen Substituenten der Hydroxypropylmethylcellulose angeben, z. B. Hydroxypropylmethylcellulose 2208. Die ersten beiden Ziffern geben den ungefähren Anteil der Methoxygruppe an, die letzten beiden den ungefähren prozentualen Anteil der Hydroxypropylgruppe.

Calocans Hydroxypropylmethylcellulose ist in drei Serien erhältlich: der E-, F- und K-Serie. Jede Serie bietet eine Vielzahl an Produkten. Die E-Serie wird hauptsächlich für Filmüberzüge, Tablettenbeschichtungen und geschlossene Tablettenkerne verwendet. Die E- und F-Serie dienen als Viskositätsverbesserer und Freisetzungsverzögerer für ophthalmologische Präparate, als Suspendiermittel, Verdickungsmittel für flüssige Zubereitungen, Tabletten und Bindemittel für Granulate. Die K-Serie wird vorwiegend als Freisetzungsinhibitor und hydrophiles Gelmatrixmaterial für Präparate mit verzögerter und kontrollierter Wirkstofffreisetzung eingesetzt.

Zu den inländischen Herstellern gehören hauptsächlich die Fuzhou No. 2 Chemical Factory, Huzhou Food and Chemical Co., Ltd., Sichuan Luzhou Pharmaceutical Accessories Factory, Hubei Jinxian Chemical Factory No. 1, Feicheng Ruitai Fine Chemical Co., Ltd., Shandong Liaocheng Ahua Pharmaceutical Co., Ltd., Xi'an Huian chemical plants etc.

2.Vorteile von HPMC

HPMC hat sich im In- und Ausland zu einem der am weitesten verbreiteten pharmazeutischen Hilfsstoffe entwickelt, da HPMC Vorteile bietet, die andere Hilfsstoffe nicht haben.

2.1 Löslichkeit in kaltem Wasser

Löslich in kaltem Wasser unter 40 °C oder 70%igem Ethanol, im Grunde unlöslich in heißem Wasser über 60 °C, kann aber gelieren.

2.2 Chemisch inert

HPMC ist eine Art nichtionischer Celluloseether; seine Lösung besitzt keine ionische Ladung und reagiert nicht mit Metallsalzen oder ionischen organischen Verbindungen, sodass andere Hilfsstoffe während des Herstellungsprozesses der Präparate nicht mit ihm reagieren.

2.3 Stabilität

Es ist relativ stabil gegenüber Säuren und Laugen und kann über einen längeren Zeitraum im pH-Bereich von 3 bis 11 ohne signifikante Viskositätsänderung gelagert werden. Die wässrige HPMC-Lösung wirkt gegen Schimmel und behält ihre gute Viskositätsstabilität auch bei Langzeitlagerung bei. Pharmazeutische Hilfsstoffe mit HPMC weisen eine höhere Qualitätsstabilität auf als solche mit traditionellen Hilfsstoffen (wie Dextrin, Stärke usw.).

2.4 Viskositätseinstellung

Verschiedene Viskositätsderivate von HPMC können in unterschiedlichen Verhältnissen gemischt werden, und ihre Viskosität kann nach einem bestimmten Gesetz verändert werden und weist eine gute lineare Beziehung auf, sodass das Verhältnis je nach Bedarf ausgewählt werden kann.

2.5 Metabolische Inertheit

HPMC wird im Körper weder resorbiert noch metabolisiert und erzeugt keine Wärme. Daher ist es ein sicherer Hilfsstoff in pharmazeutischen Zubereitungen. 2.6 Sicherheit: HPMC gilt allgemein als ungiftig und nicht reizend. Die mittlere letale Dosis (LD50) beträgt für Mäuse 5 g/kg und für Ratten 5,2 g/kg. Die tägliche Dosis ist für den Menschen unbedenklich.

3.Anwendung von HPMC in Formulierungen

3.1 Als Filmbeschichtungsmaterial und filmbildendes Material

Bei Verwendung von HPMC als Filmüberzugsmaterial für Tabletten bieten die überzogenen Tabletten im Vergleich zu herkömmlichen Überzugstabletten, wie z. B. zuckerüberzogenen Tabletten, keine offensichtlichen Vorteile hinsichtlich Geschmacks- und Aussehensmaskierung. Allerdings sind Härte, Abriebfestigkeit, Feuchtigkeitsaufnahme, Zerfallsgrad, Gewichtszunahme des Überzugs und andere Qualitätsmerkmale besser. Die niedrigviskose Variante dieses Produkts wird als wasserlöslicher Filmüberzug für Tabletten und Pillen eingesetzt, während die hochviskose Variante als Filmüberzug für organische Lösungsmittelsysteme dient, üblicherweise in einer Konzentration von 2 % bis 20 %.

Zhang Jixing et al. optimierten mithilfe der Effektflächenmethode die Vormischungsformulierung mit HPMC als Filmbeschichtung. Unter Berücksichtigung des Filmbildners HPMC, der Mengen an Polyvinylalkohol und des Weichmachers Polyethylenglykol wurden die Zugfestigkeit und Permeabilität des Films sowie die Viskosität der Beschichtungslösung als Prüfparameter untersucht. Der Zusammenhang zwischen Prüfparameter und Prüfparametern wurde durch ein mathematisches Modell beschrieben, woraus schließlich die optimale Formulierung ermittelt wurde. Der Verbrauch betrug 11,88 g Filmbildner Hydroxypropylmethylcellulose (HPMCE5), 24,12 g Polyvinylalkohol und 13,00 g Weichmacher Polyethylenglykol. Bei einer Viskosität der Beschichtungssuspension von 20 mPa·s wurden die besten Ergebnisse hinsichtlich Permeabilität und Zugfestigkeit des Films erzielt. Zhang Yuan verbesserte das Herstellungsverfahren, indem er HPMC als Bindemittel anstelle von Stärkesuspension verwendete und die Jiahua-Tabletten in Filmtabletten umwandelte. Dadurch verbesserte er die Qualität der Präparate, reduzierte die Hygroskopizität, verringerte die Anfälligkeit für Ausbleichen, lockere Tabletten und Splitterbildung und erhöhte die Tablettenstabilität. Das optimale Herstellungsverfahren wurde mittels orthogonaler Versuche ermittelt: Die Suspensionskonzentration betrug 2 % HPMC in 70 % Ethanol während der Beschichtung, und die Rührzeit während der Granulierung betrug 15 Minuten. Die Ergebnisse zeigten, dass die nach dem neuen Verfahren und der neuen Rezeptur hergestellten Jiahua-Filmtabletten im Vergleich zu den nach der ursprünglichen Rezeptur hergestellten Tabletten ein deutlich verbessertes Aussehen, eine kürzere Zerfallszeit und eine höhere Kernhärte aufwiesen. Die Ausbeute der Filmtabletten stieg erheblich und erreichte über 95 %. Liang Meiyi, Lu Xiaohui et al. verwendeten ebenfalls Hydroxypropylmethylcellulose als Filmbildner zur Herstellung von Tabletten zur Positionierung im Dickdarm (Patinae) bzw. im Dickdarm (Matrine). Huang Yunran stellte „Dragon's Blood Colon Positioning Tablets“ her und verwendete HPMC in der Beschichtungslösung der Quellschicht mit einem Massenanteil von 5 %. Daraus lässt sich schließen, dass HPMC in Systemen zur gezielten Wirkstofffreisetzung im Dickdarm breit eingesetzt werden kann.

Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) ist nicht nur ein hervorragendes Filmbeschichtungsmaterial, sondern kann auch als Filmbildner in Filmformulierungen eingesetzt werden. Wang Tongshun et al. optimierten die Rezeptur eines oralen Kompositfilms aus Zinksüßholz und Aminolexanol. Als Untersuchungskriterien dienten Flexibilität, Gleichmäßigkeit, Glätte und Transparenz des Filmbildners. Die optimale Rezeptur mit 6,5 g PVA, 0,1 g HPMC und 6,0 ​​g Propylenglykol erfüllt die Anforderungen an eine verzögerte Wirkstofffreisetzung und Sicherheit und kann als Herstellungsrezeptur für den Kompositfilm verwendet werden.

3.2 als Bindemittel und Sprengmittel

Die niedrigviskose Variante dieses Produkts kann als Bindemittel und Sprengmittel für Tabletten, Pillen und Granulate verwendet werden, die hochviskose Variante hingegen nur als Bindemittel. Die Dosierung variiert je nach Produkt und Anforderung. Im Allgemeinen beträgt die Bindemitteldosierung für Trockengranulattabletten 5 % und für Nassgranulattabletten 2 %.

Li Houtao et al. untersuchten verschiedene Bindemittel für Tinidazol-Tabletten. Dabei wurden 8 % Polyvinylpyrrolidon (PVP-K30), 40 % Sirup, 10 % Stärkesuspension, 2,0 % Hydroxypropylmethylcellulose K4 (HPMCK4M) und 50 % Ethanol als mögliche Haftvermittler untersucht. Die Tabletten wurden hinsichtlich ihrer Eignung für die Herstellung von Tinidazol-Tabletten analysiert. Dabei wurden die Veränderungen des Aussehens unbeschichteter und beschichteter Tabletten verglichen sowie die Abriebfestigkeit, Härte, Zerfallszeit und Auflösungsgeschwindigkeit verschiedener Rezepturen gemessen. Die mit 2,0 % Hydroxypropylmethylcellulose hergestellten Tabletten waren glänzend. Die Abriebfestigkeitsmessung ergab keine Absplitterungen an Kanten oder Ecken. Nach der Beschichtung wiesen die Tabletten eine vollständige Form und ein gutes Aussehen auf. Daher wurden Tinidazol-Tabletten mit 2,0 % HPMC-K4 und 50 % Ethanol als Bindemittel verwendet. Guan Shihai untersuchte den Herstellungsprozess von Fuganning-Tabletten, prüfte verschiedene Bindemittel und bewertete Kompressibilität, Glätte und Abriebfestigkeit von 50%igem Ethanol, 15%iger Stärkepaste, 10%igem PVP und 50%iger Ethanollösung sowie von 5%iger CMC-Na- und 15%iger HPMC-Lösung (5 mPa·s). Die mit 50%igem Ethanol, 15%iger Stärkepaste, 10%igem PVP, 50%iger Ethanollösung und 5%iger CMC-Na-Lösung hergestellten Tabletten wiesen zwar eine glatte Oberfläche auf, zeigten jedoch eine geringe Kompressibilität und Härte und erfüllten somit nicht die Anforderungen an eine Beschichtung. Die mit 15%iger HPMC-Lösung (5 mPa·s) hergestellten Tabletten hingegen wiesen eine glatte Oberfläche, eine ausreichende Abriebfestigkeit und eine gute Kompressibilität auf und erfüllten somit die Anforderungen an eine Beschichtung. Daher wurde HPMC (5 mPa·s) als Bindemittel ausgewählt.

3.3 als Suspensionsmittel

Die hochviskose Variante dieses Produkts dient als Suspendiermittel zur Herstellung von Suspensionen. Es zeichnet sich durch gute Suspendierwirkung, leichte Redispergierbarkeit, Wandhaftung und feine Flockungspartikel aus. Die übliche Dosierung liegt zwischen 0,5 % und 1,5 %. Song Tian et al. verwendeten gängige Polymermaterialien (Hydroxypropylmethylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, Povidon, Xanthan, Methylcellulose usw.) als Suspendiermittel zur Herstellung einer Trockensuspension von Racecadotril. Anhand des Sedimentationsvolumenverhältnisses verschiedener Suspensionen wurden der Redispergierbarkeitsindex, die Rheologie, die Viskosität und die mikroskopische Morphologie der Suspensionen untersucht. Zudem wurde die Stabilität der Wirkstoffpartikel in beschleunigten Experimenten geprüft. Ergebnisse: Die mit 2 % HPMC als Suspendiermittel hergestellte Trockensuspension zeichnet sich durch ein einfaches Herstellungsverfahren und gute Stabilität aus.

Im Vergleich zu Methylcellulose bildet Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) eine klarere Lösung und enthält nur sehr geringe Mengen nicht dispergierter Faserbestandteile. Daher wird HPMC häufig als Suspendiermittel in ophthalmischen Präparaten eingesetzt. Liu Jie et al. verwendeten HPMC, Hydroxypropylcellulose (HPC), Carbomer 940, Polyethylenglykol (PEG), Natriumhyaluronat (HA) und eine Kombination aus HA und HPMC als Suspendiermittel zur Herstellung verschiedener Ciclovir-Augensuspensionen. Sedimentationsvolumenverhältnis, Partikelgröße und Redispergierbarkeit dienten als Prüfkriterien zur Auswahl des besten Suspendiermittels. Die Ergebnisse zeigen, dass die mit 0,05 % HA und 0,05 % HPMC als Suspendiermittel hergestellte Ciclovir-Augensuspension ein Sedimentationsvolumenverhältnis von 0,998, eine einheitliche Partikelgröße, gute Redispergierbarkeit und eine stabile Suspension aufweist.

3.4 Als Blocker, Mittel zur langsamen und kontrollierten Freisetzung und Porenbildner

Die hochviskose Variante dieses Produkts wird zur Herstellung von hydrophilen Gelmatrix-Retardtabletten, Blockern und Wirkstoffen mit kontrollierter Freisetzung in Matrix-Retardtabletten verwendet und bewirkt eine verzögerte Wirkstofffreisetzung. Ihre Konzentration liegt zwischen 10 % und 80 %. Niedrigviskose Varianten dienen als Poren bildende Mittel für Retard- oder kontrollierte Freisetzungspräparate. Die für die therapeutische Wirkung dieser Tabletten erforderliche Initialdosis wird schnell erreicht, anschließend tritt die Retard- oder kontrollierte Freisetzung ein und die wirksame Wirkstoffkonzentration im Blut wird aufrechterhalten. Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) hydratisiert bei Kontakt mit Wasser und bildet eine Gelschicht. Der Freisetzungsmechanismus des Wirkstoffs aus der Matrixtablette umfasst hauptsächlich die Diffusion und Erosion der Gelschicht. Jung Bo Shim et al. stellten Carvedilol-Retardtabletten mit HPMC als Retardmaterial her.

Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) findet breite Anwendung in Retardtabletten der Traditionellen Chinesischen Medizin (TCM) und dient als Trägermaterial für die meisten Wirkstoffe, Pflanzenteile und Einzelpräparate der TCM. Liu Wen et al. verwendeten 15 % HPMC als Matrixmaterial, 1 % Lactose und 5 % mikrokristalline Cellulose als Füllstoffe und stellten daraus Retardtabletten mit dem Jingfang Taohe Chengqi-Dekokt her. Als Modell diente die Higuchi-Gleichung. Die Rezeptur ist einfach, die Herstellung unkompliziert und die Freisetzungsdaten sind relativ stabil, wodurch die Anforderungen der Chinesischen Pharmakopöe erfüllt werden. Tang Guanguang et al. verwendeten die Gesamtsaponine von Astragalus als Modellwirkstoff, stellten HPMC-Matrixtabletten her und untersuchten die Faktoren, die die Wirkstofffreisetzung aus den Pflanzenteilen der TCM in diesen Tabletten beeinflussen. Ergebnisse: Mit steigender HPMC-Dosierung nahm die Freisetzung von Astragalosid ab, und der Freisetzungsprozentsatz korrelierte nahezu linear mit der Auflösungsgeschwindigkeit der Matrix. Bei der Hypromellose-HPMC-Matrix-Tablette besteht ein Zusammenhang zwischen der Freisetzung des Wirkstoffs der traditionellen chinesischen Medizin und der Dosierung sowie der Art des verwendeten HPMC. Der Freisetzungsprozess des hydrophilen chemischen Monomers verläuft ähnlich. Hydroxypropylmethylcellulose eignet sich nicht nur für hydrophile, sondern auch für nicht-hydrophile Verbindungen. Liu Guihua verwendete 17%ige Hydroxypropylmethylcellulose (HPMCK15M) als Matrixmaterial für die verzögerte Wirkstofffreisetzung und stellte die Tianshan Xuelian-Retardtabletten mittels Feuchtgranulierung und Tablettierung her. Die verzögerte Wirkstofffreisetzung war deutlich, und der Herstellungsprozess erwies sich als stabil und praktikabel.

Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) findet nicht nur in Retardtabletten mit Wirkstoffen und Bestandteilen der Traditionellen Chinesischen Medizin (TCM) Anwendung, sondern auch zunehmend in TCM-Kombinationspräparaten. Wu Huichao et al. verwendeten 20%ige HPMC (HPMCK4M) als Matrixmaterial und stellten mittels Pulverdirektverpressung die hydrophile Gelmatrix-Tablette „Yizhi“ her, die den Wirkstoff über 12 Stunden kontinuierlich und stabil freisetzt. Saponin Rg1, Ginsenosid Rb1 und Panax-notoginseng-Saponin R1 dienten als Indikatoren zur Untersuchung der Freisetzung in vitro. Der Freisetzungsmechanismus wurde anhand einer Gleichung ermittelt. Die Ergebnisse zeigen, dass der Freisetzungsmechanismus der Kinetik nullter Ordnung und der Ritger-Peppas-Gleichung folgt. Geniposid wird durch nicht-Ficksche Diffusion freigesetzt, die drei Komponenten von Panax notoginseng durch Skeletterosion.

3.5 Schutzkleber als Verdickungsmittel und Kolloid

Wird dieses Produkt als Verdickungsmittel verwendet, liegt die übliche Konzentration zwischen 0,45 % und 1,0 %. Es kann außerdem die Stabilität hydrophober Klebstoffe erhöhen, ein Schutzkolloid bilden, das Zusammenfließen und Verklumpen von Partikeln verhindern und somit die Bildung von Ablagerungen hemmen. Die übliche Konzentration hierfür beträgt 0,5 % bis 1,5 %.

Wang Zhen et al. untersuchten mithilfe der orthogonalen Versuchsplanung L9 den Herstellungsprozess von medizinischen Aktivkohle-Einläufen. Die optimalen Prozessbedingungen für die finale Bestimmung der Zusammensetzung des Einlaufs umfassen die Verwendung von 0,5 % Natriumcarboxymethylcellulose und 2,0 % Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC, davon 23,0 % Methoxylgruppen und 11,6 % Hydroxypropoxylbasen) als Verdickungsmittel. Diese Prozessbedingungen tragen zur Verbesserung der Stabilität der medizinischen Aktivkohle bei. Zhang Zhiqiang et al. entwickelten ein pH-sensitives, gebrauchsfertiges Levofloxacinhydrochlorid-Augengel mit verzögerter Wirkstofffreisetzung. Als Gelmatrix diente Carbopol, als Verdickungsmittel Hydroxypropylmethylcellulose. Die optimale Rezeptur wurde experimentell ermittelt und besteht aus 0,1 g Levofloxacinhydrochlorid, 3 g Carbopol (9400), 20 g Hydroxypropylmethylcellulose (E50 LV), 0,35 g Dinatriumhydrogenphosphat, 0,45 g Phosphorsäure, 0,50 g Natriumchlorid, 0,03 g Ethylparaben und Wasser (auf 100 ml aufgefüllt). Im Rahmen eines Tests wurden verschiedene Hydroxypropylmethylcellulose-Produkte der METHOCEL-Serie der Firma Colorcon (K4M, E4M, E15 LV, E50 LV) mit unterschiedlichen Spezifikationen zur Herstellung von Verdickungsmitteln in verschiedenen Konzentrationen untersucht. HPMC E50 LV erwies sich als das geeignetste Verdickungsmittel für pH-sensitive Levofloxacinhydrochlorid-Instantgele.

3.6 als Kapselmaterial

Üblicherweise besteht die Kapselhülle hauptsächlich aus Gelatine. Die Herstellung der Kapselhülle ist zwar einfach, birgt aber einige Probleme und Nachteile, wie beispielsweise unzureichenden Schutz vor Feuchtigkeit und sauerstoffempfindlichen Wirkstoffen, verringerte Wirkstofffreisetzung und verzögerten Zerfall der Kapselhülle während der Lagerung. Daher wird Hydroxypropylmethylcellulose als Alternative zu Gelatinekapseln eingesetzt, was die Formbarkeit und Wirksamkeit der Kapseln verbessert und sich im In- und Ausland weit verbreitet hat.

Podczeck et al. verwendeten Theophyllin als Kontrollwirkstoff und stellten fest, dass die Wirkstofffreisetzungsrate von Kapseln mit Hydroxypropylmethylcellulose-Hülle (HPMC) höher war als die von Gelatinekapseln. Die Analyse ergab, dass HPMC-Kapseln sich simultan als gesamte Kapsel auflösen, während bei Gelatinekapseln zunächst die Netzwerkstruktur und anschließend die gesamte Kapsel zerfällt. Daher eignen sich HPMC-Kapseln besser für die Kapselhülle von Formulierungen mit sofortiger Wirkstofffreisetzung. Chiwele et al. kamen zu ähnlichen Ergebnissen und verglichen die Auflösung von Gelatine-, Gelatine/Polyethylenglykol- und HPMC-Hüllen. Die Ergebnisse zeigten, dass sich HPMC-Hüllen unter verschiedenen pH-Bedingungen schnell auflösten, während die Auflösung von Gelatinekapseln stark vom pH-Wert beeinflusst wurde. Tang Yue et al. untersuchten eine neue Art von Kapselhülle für ein Trägersystem für niedrig dosierte, leere Trockenpulverinhalatoren. Im Vergleich zu Kapselhüllen aus Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) und Gelatine wurden die Stabilität der Kapselhülle und die Eigenschaften des darin enthaltenen Pulvers unter verschiedenen Bedingungen untersucht sowie ein Abriebtest durchgeführt. Die Ergebnisse zeigen, dass HPMC-Kapselhüllen im Vergleich zu Gelatinekapseln eine höhere Stabilität und einen besseren Schutz des Pulvers aufweisen, feuchtigkeitsbeständiger sind und eine geringere Abriebfestigkeit besitzen. Daher eignen sich HPMC-Kapselhüllen besser für Kapseln zur Trockenpulverinhalation.

3.7 als Bioadhäsiv

Die Bioadhäsionstechnologie nutzt Hilfsstoffe mit bioadhäsiven Polymeren. Durch die Anhaftung an die biologische Schleimhaut wird der Kontakt zwischen Präparat und Schleimhaut verstärkt, sodass der Wirkstoff langsam freigesetzt und von der Schleimhaut aufgenommen wird, um den Behandlungserfolg zu erzielen. Sie findet derzeit breite Anwendung in der Behandlung von Erkrankungen des Magen-Darm-Trakts, der Vagina, der Mundschleimhaut und anderer Körperregionen.

Die gastrointestinale Bioadhäsionstechnologie ist ein in den letzten Jahren entwickeltes neues Arzneimittelverabreichungssystem. Sie verlängert nicht nur die Verweildauer von Arzneimittelpräparaten im Magen-Darm-Trakt, sondern verbessert auch den Kontakt zwischen Wirkstoff und Zellmembran am Absorptionsort, verändert die Fluidität der Zellmembran und erhöht so das Eindringen des Wirkstoffs in die Dünndarmepithelzellen, wodurch die Bioverfügbarkeit des Wirkstoffs verbessert wird. Wei Keda et al. untersuchten die Tablettenkernrezeptur unter Berücksichtigung der Dosierung von HPMCK4M und Carbomer 940 und maßen mithilfe eines eigens entwickelten Bioadhäsionsgeräts die Ablösekraft zwischen der Tablette und einem simulierten Biofilm, der durch die Wasserqualität im Plastikbeutel bestimmt wurde. und wählten schließlich den Gehalt an HPMCK40 und Carbomer 940 auf 15 bzw. 27,5 mg im optimalen Verschreibungsbereich der NCaEBT-Tablettenkerne, um NCaEBT-Tablettenkerne herzustellen. Dies zeigt, dass bioadhäsive Materialien (wie Hydroxypropylmethylcellulose) die Haftung des Präparats am Gewebe deutlich verbessern können.

Orale Bioadhäsivpräparate stellen eine neue Art von Arzneistoffverabreichungssystemen dar, die in den letzten Jahren verstärkt erforscht wurden. Sie ermöglichen die Haftung des Wirkstoffs an der betroffenen Stelle der Mundhöhle, wodurch nicht nur die Verweildauer in der Mundschleimhaut verlängert, sondern diese auch geschützt wird. Dies führt zu einer besseren therapeutischen Wirkung und verbesserter Bioverfügbarkeit des Wirkstoffs. Xue Xiaoyan et al. optimierten die Formulierung von oralen Insulin-Adhäsivtabletten. Sie verwendeten Apfelpektin, Chitosan, Carbomer 934P, Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC K392) und Natriumalginat als Bioadhäsivmaterialien und stellten durch Gefriertrocknung eine doppellagige, haftende Tablette her. Die so hergestellte Insulin-Adhäsivtablette besitzt eine poröse, schwammartige Struktur, die die Insulinfreisetzung begünstigt, und eine hydrophobe Schutzschicht, die eine gerichtete Wirkstofffreisetzung gewährleistet und Wirkstoffverluste verhindert. Hao Jifu et al. Außerdem wurden blau-gelbe, perlenförmige, bioadhäsive Pflaster für die Mundhöhle hergestellt, wobei Baiji-Klebstoff, HPMC und Carbomer als bioadhäsive Materialien verwendet wurden.

In vaginalen Arzneimittelverabreichungssystemen findet die Bioadhäsionstechnologie breite Anwendung. Zhu Yuting et al. verwendeten Carbomer (CP) und HPMC als Haftmaterialien und Matrix für die verzögerte Wirkstofffreisetzung, um bioadhäsive Vaginaltabletten mit Clotrimazol in verschiedenen Formulierungen und Verhältnissen herzustellen. Anschließend untersuchten sie deren Adhäsion, Haftdauer und Quellungsgrad in künstlicher Vaginalflüssigkeit. Die optimale Rezeptur (CP:HPMC 1:1) erwies sich als geeignet. Das hergestellte Haftblatt zeigte gute Hafteigenschaften, und das Herstellungsverfahren war einfach und praktikabel.

3,8 als topisches Gel

Als Haftmittel bietet Gel eine Reihe von Vorteilen wie Sicherheit, ästhetische Eigenschaften, einfache Reinigung, geringe Kosten, unkomplizierte Herstellung und gute Arzneimittelverträglichkeit. Entwicklungsrichtung: Transdermales Gel ist beispielsweise eine neue Darreichungsform, die in den letzten Jahren verstärkt erforscht wurde. Es kann nicht nur die Zerstörung von Arzneimitteln im Magen-Darm-Trakt verhindern und die Schwankungen der Wirkstoffkonzentration im Blut reduzieren, sondern hat sich auch zu einem effektiven Wirkstofffreisetzungssystem entwickelt, um Nebenwirkungen zu minimieren.

Zhu Jingjie et al. untersuchten in vitro den Einfluss verschiedener Matrixmaterialien auf die Freisetzung von Scutellarin aus Alkohol-Plastidengel. Sie testeten Carbomer (980NF) und Hydroxypropylmethylcellulose (HPMCK15M) als Gelmatrix und erhielten eine für Scutellarin geeignete Gelmatrix aus Alkohol-Plastiden. Die experimentellen Ergebnisse zeigen, dass 1,0 % Carbomer, 1,5 % Carbomer, 1,0 % Carbomer + 1,0 % HPMC und 1,5 % Carbomer + 1,0 % HPMC als Gelmatrix für Scutellarin aus Alkohol-Plastiden geeignet sind. Im Verlauf der Experimente wurde festgestellt, dass HPMC den Freisetzungsmodus der Carbomer-Gelmatrix durch Anpassung an die Freisetzungskinetik verändern kann und dass 1,0 % HPMC die Freisetzung aus der 1,0 %igen und der 1,5 %igen Carbomer-Matrix verbessert. Der Grund dafür könnte sein, dass HPMC schneller expandiert und die rasche Expansion in der Anfangsphase des Experiments die molekularen Lücken des Carbomer-Gelmaterials vergrößert, wodurch die Wirkstofffreisetzung beschleunigt wird. Zhao Wencui et al. verwendeten Carbomer-934 und Hydroxypropylmethylcellulose als Träger zur Herstellung eines Norfloxacin-Augengels. Das Herstellungsverfahren ist einfach und praktikabel, und die Qualität entspricht den Qualitätsanforderungen für Augengele gemäß der „Chinesischen Pharmakopöe“ (Ausgabe 2010).

3.9 Fällungsinhibitor für selbstemulgierende Systeme

Selbstemulgierende Arzneistoffträgersysteme (SMEDDS) sind eine neue Art von oralen Arzneistoffträgersystemen. Sie bestehen aus einer homogenen, stabilen und transparenten Mischung aus Wirkstoff, Ölphase, Emulgator und Co-Emulgator. Die Zusammensetzung ist einfach, und die Sicherheit und Stabilität sind hoch. Bei schwerlöslichen Arzneistoffen werden häufig wasserlösliche Faserpolymere wie HPMC, Polyvinylpyrrolidon (PVP) etc. zugesetzt, um eine übersättigte Auflösung der freien und der in der Mikroemulsion verkapselten Wirkstoffe im Magen-Darm-Trakt zu erreichen. Dadurch werden die Löslichkeit und die Bioverfügbarkeit des Wirkstoffs erhöht.

Peng Xuan et al. stellten ein mit Silibinin übersättigtes, selbstemulgierendes Arzneistoffträgersystem (S-SEDDS) her. Als Co-Emulgator dienten hydriertes Oxyethylen-Rizinusöl (Cremophor RH40), 12 % Capryl-, Caprinsäure- und Polyethylenglykolglycerid (Labrasol) sowie 50 mg·g⁻¹ HPMC. Die Zugabe von HPMC zu S-SEDDS bewirkt eine Übersättigung des freien Silibinins, sodass es sich im S-SEDDS löst und nicht ausfällt. Im Vergleich zu herkömmlichen Selbstmikroemulsionsformulierungen wird üblicherweise eine größere Menge an Tensid zugesetzt, um eine unvollständige Verkapselung des Wirkstoffs zu verhindern. Die Zugabe von HPMC hält die Löslichkeit von Silibinin im Auflösungsmedium relativ konstant und reduziert so die Emulgierung in Selbstmikroemulsionsformulierungen.

4. Schlussfolgerung

HPMC findet aufgrund seiner physikalischen, chemischen und biologischen Eigenschaften breite Anwendung in Arzneimittelzubereitungen. Allerdings weist es auch Nachteile auf, wie beispielsweise das Phänomen der initialen und verzögerten Wirkstofffreisetzung. Um dies zu verbessern, wurde die Verwendung von Methylmethacrylat (Methylmethacrylat) untersucht. Gleichzeitig erforschten einige Wissenschaftler die Anwendung der osmotischen Theorie in Bezug auf HPMC, indem sie Retardtabletten mit Carbamazepin und Verapamilhydrochlorid herstellten, um den Freisetzungsmechanismus weiter zu erforschen. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass immer mehr Forscher intensiv an der optimierten Anwendung von HPMC in Arzneimittelzubereitungen arbeiten. Mit der eingehenden Untersuchung seiner Eigenschaften und der Verbesserung der Herstellungstechnologie wird HPMC künftig breitere Anwendung in neuen Darreichungsformen finden und so die Forschung im Bereich pharmazeutischer Systeme und die kontinuierliche Weiterentwicklung der Pharmazie fördern.