استخدام السواغات الصيدلانية هيدروكسي بروبيل ميثيل السليلوز في المستحضرات

تم استعراض وتحليل وتلخيص الدراسات المنشورة محليًا ودوليًا حول تحضير سواغات هيدروكسي بروبيل ميثيل سليلوز (HPMC) الصيدلانية في السنوات الأخيرة، وتطبيقاتها في المستحضرات الصلبة والسائلة، ومستحضرات الإطلاق المستدام والمتحكم به، ومستحضرات الكبسولات، والجيلاتين. كما تم استعراض أحدث تطبيقاتها في مجال التركيبات الجديدة، مثل التركيبات اللاصقة والمواد اللاصقة الحيوية. ونظرًا لاختلاف الوزن الجزيئي النسبي ولزوجة HPMC، فإنه يتميز بخصائص واستخدامات متعددة، منها الاستحلاب، والالتصاق، والتكثيف، وزيادة اللزوجة، والتعليق، والتجلط، وتكوين الأغشية. ويُستخدم HPMC على نطاق واسع في المستحضرات الصيدلانية، ومن المتوقع أن يزداد دوره في هذا المجال. ومع دراسة خصائصه بشكل معمق وتحسين تقنيات التركيب، سيُستخدم HPMC على نطاق أوسع في أبحاث أشكال الجرعات الجديدة وأنظمة توصيل الأدوية الحديثة، مما يُسهم في التطوير المستمر للتركيبات الصيدلانية.

هيدروكسي بروبيل ميثيل سلولوز؛ المستحضرات الصيدلانية؛ السواغات الصيدلانية.

لا تُعدّ السواغات الصيدلانية مجرد أساس مادي لتكوين المستحضرات الدوائية الخام، بل ترتبط ارتباطًا وثيقًا بصعوبة عملية التحضير، وجودة الدواء، واستقراره، وسلامته، ومعدل إطلاقه، وآلية عمله، وفعاليته السريرية، وتطوير أشكال جرعات جديدة وطرق إعطاء جديدة. غالبًا ما يُسهم ظهور سواغات صيدلانية جديدة في تحسين جودة المستحضرات وتطوير أشكال جرعات جديدة. يُعدّ هيدروكسي بروبيل ميثيل سليلوز (HPMC) أحد أكثر السواغات الصيدلانية شيوعًا محليًا وعالميًا. وبفضل اختلاف وزنه الجزيئي النسبي ولزوجته، فإنه يتمتع بوظائف الاستحلاب، والربط، والتكثيف، والتعليق، واللصق. وتُستخدم خصائصه واستخداماته، مثل التخثر وتكوين الأغشية، على نطاق واسع في التكنولوجيا الصيدلانية. تستعرض هذه المقالة بشكل أساسي استخدام هيدروكسي بروبيل ميثيل سليلوز (HPMC) في التركيبات الدوائية خلال السنوات الأخيرة.

1.الخصائص الأساسية لـ HPMC

هيدروكسي بروبيل ميثيل السليلوز (HPMC)، صيغته الجزيئية C8H15O8-(C10H18O6)n-C8H15O8، وكتلته الجزيئية النسبية حوالي 86000. هذا المنتج مادة شبه اصطناعية، تتكون من جزء ميثيل وجزء بولي هيدروكسي بروبيل إيثر السليلوز. يمكن إنتاجه بطريقتين: الأولى هي معالجة ميثيل السليلوز بدرجة مناسبة بهيدروكسيد الصوديوم (NaOH) ثم تفاعله مع أكسيد البروبيلين تحت درجة حرارة وضغط مرتفعين. يجب أن يستمر التفاعل لفترة كافية لتكوين روابط إيثر بين الميثيل والهيدروكسي بروبيل، مما يؤدي إلى ربطهما بحلقة أنهيدروغلوكوز السليلوز، وبالتالي الوصول إلى الدرجة المطلوبة. أما الطريقة الثانية فهي معالجة ألياف القطن أو لب الخشب بالصودا الكاوية، ثم تفاعلها تباعًا مع الميثان المكلور وأكسيد البروبيلين، ثم تكريرها. ، مطحونة إلى مسحوق ناعم ومتجانس أو حبيبات.

لون هذا المنتج أبيض إلى أبيض حليبي، وهو عديم الرائحة والطعم، وشكله مسحوق حبيبي أو ليفي سهل الانسياب. يمكن إذابة هذا المنتج في الماء لتكوين محلول غرواني شفاف إلى أبيض حليبي ذي لزوجة معينة. قد تحدث ظاهرة التحول بين حالتي المحلول الغرواني والهلامي نتيجة لتغير درجة حرارة المحلول عند تركيز معين.

نظراً لاختلاف محتوى هذين البديلين في بنية الميثوكسي والهيدروكسي بروبيل، فقد ظهرت أنواع مختلفة من المنتجات. ولكل نوع من هذه المنتجات خصائص مميزة عند تركيزات محددة. وبالتالي، تختلف خصائص اللزوجة ودرجة حرارة التجلط الحراري، مما يسمح باستخدامها لأغراض مختلفة. تختلف لوائح ونماذج عرض المنتجات في دساتير الأدوية في مختلف البلدان: يعتمد دستور الأدوية الأوروبي على درجات مختلفة من اللزوجة ودرجات الاستبدال للمنتجات المتوفرة في السوق، ويتم التعبير عنها بدرجات متبوعة بأرقام، ووحدتها هي "مللي باسكال ثانية". أما في دستور الأدوية الأمريكي، فتُضاف أربعة أرقام بعد الاسم العلمي للإشارة إلى محتوى ونوع كل بديل من بدائل هيدروكسي بروبيل ميثيل سلولوز، مثل هيدروكسي بروبيل ميثيل سلولوز 2208. يمثل الرقمان الأولان النسبة المئوية التقريبية لمجموعة الميثوكسي، بينما يمثل الرقمان الأخيران النسبة المئوية التقريبية للهيدروكسي بروبيل.

تُصنّع شركة كالوكان هيدروكسي بروبيل ميثيل سلولوز في ثلاث سلاسل، هي السلسلة E والسلسلة F والسلسلة K، ولكل سلسلة منها مجموعة متنوعة من النماذج. تُستخدم السلسلة E في الغالب كطلاءات أغشية، وتُستخدم لتغليف الأقراص، ولصنع لب الأقراص المغلق؛ بينما تُستخدم السلسلتان E وF كمواد مُكثِّفة ومُؤخِّرة لإطلاق الدواء في المستحضرات العينية، وكعوامل تعليق، ومُكثِّفات للمستحضرات السائلة، والأقراص، ومواد رابطة للحبيبات؛ أما السلسلة K فتُستخدم في الغالب كمثبطات لإطلاق الدواء ومواد مصفوفة هلامية محبة للماء في المستحضرات ذات الإطلاق البطيء والمُتحكَّم فيه.

تشمل الشركات المصنعة المحلية بشكل رئيسي مصنع فوتشو رقم 2 للمواد الكيميائية، وشركة هوتشو للأغذية والمواد الكيميائية المحدودة، ومصنع سيتشوان لوتشو للمستلزمات الصيدلانية، ومصنع هوبي جينشيان رقم 1 للمواد الكيميائية، وشركة فيتشنغ رويتاي للمواد الكيميائية الدقيقة المحدودة، وشركة شاندونغ لياوتشنغ أهوا للأدوية المحدودة، ومصانع شيآن هويان الكيميائية، إلخ.

2.مزايا هيدروكسي بروبيل ميثيل سليلوز

أصبح HPMC أحد أكثر السواغات الصيدلانية استخدامًا على نطاق واسع في الداخل والخارج، لأن HPMC يتمتع بمزايا لا تمتلكها السواغات الأخرى.

2.1 قابلية الذوبان في الماء البارد

يذوب في الماء البارد تحت 40 درجة مئوية أو 70% إيثانول، وهو غير قابل للذوبان بشكل أساسي في الماء الساخن فوق 60 درجة مئوية، ولكنه يمكن أن يتجمد.

2.2 خامل كيميائياً

إن HPMC هو نوع من إيثر السليلوز غير الأيوني، ولا يحتوي محلوله على شحنة أيونية ولا يتفاعل مع أملاح المعادن أو المركبات العضوية الأيونية، لذلك لا تتفاعل السواغات الأخرى معه أثناء عملية إنتاج المستحضرات.

2.3 الاستقرار

يتميز هذا المركب بثباته النسبي في كل من الوسط الحمضي والقلوي، ويمكن تخزينه لفترات طويلة ضمن نطاق حموضة يتراوح بين 3 و11 دون تغير ملحوظ في اللزوجة. يتمتع المحلول المائي لـ HPMC بتأثير مضاد للعفن، ويحافظ على ثبات لزوجته بشكل جيد أثناء التخزين طويل الأمد. تتميز السواغات الصيدلانية التي تستخدم HPMC بثبات جودة أفضل من تلك التي تستخدم السواغات التقليدية (مثل الدكسترين والنشا وغيرها).

2.4 قابلية ضبط اللزوجة

يمكن خلط مشتقات HPMC ذات اللزوجة المختلفة بنسب مختلفة، ويمكن تغيير لزوجتها وفقًا لقانون معين، ولها علاقة خطية جيدة، لذلك يمكن اختيار النسبة وفقًا للاحتياجات.

2.5 الخمول الأيضي

لا يمتص الجسم مادة HPMC ولا يتم استقلابها فيه، كما أنها لا تُولّد حرارة، لذا فهي مادة مساعدة آمنة في المستحضرات الصيدلانية. 2.6 السلامة: يُعتبر HPMC عمومًا مادة غير سامة وغير مُهيّجة، وتبلغ الجرعة المميتة المتوسطة للفئران 5 غ/كغ، والجرعة المميتة المتوسطة للجرذان 5.2 غ/كغ. والجرعة اليومية منه غير ضارة بجسم الإنسان.

3.استخدام هيدروكسي بروبيل ميثيل سليلوز في التركيبات

3.1 كمادة طلاء للأغشية ومادة تشكيل الأغشية

باستخدام هيدروكسي بروبيل ميثيل سليلوز (HPMC) كمادة لتغليف الأقراص، لا تتميز الأقراص المغلفة بمزايا واضحة في إخفاء الطعم والمظهر مقارنةً بالأقراص المغلفة التقليدية، مثل الأقراص المغلفة بالسكر، إلا أنها تتميز بصلابة وهشاشة وامتصاص رطوبة ودرجة تفكك أفضل، بالإضافة إلى زيادة في وزن الغلاف ومؤشرات جودة أخرى. يُستخدم النوع ذو اللزوجة المنخفضة من هذا المنتج كمادة تغليف قابلة للذوبان في الماء للأقراص والحبوب، بينما يُستخدم النوع ذو اللزوجة العالية كمادة تغليف لأنظمة المذيبات العضوية، عادةً بتركيز يتراوح بين 2% و20%.

استخدم تشانغ جيكسينغ وزملاؤه طريقة سطح التأثير لتحسين تركيبة المزيج المسبق باستخدام هيدروكسي بروبيل ميثيل سليلوز (HPMC) كطلاء غشائي. وباعتبار HPMC مادة تشكيل الغشاء، وكمية كحول البولي فينيل، ومادة البولي إيثيلين جليكول الملدّنة عواملَ للدراسة، تم فحص قوة الشد ونفاذية الغشاء، ولزوجة محلول الطلاء كمؤشرات للفحص. وتم وصف العلاقة بين مؤشر الفحص وعوامل الفحص بنموذج رياضي، وتم التوصل في النهاية إلى عملية التركيب الأمثل. بلغ استهلاك هذه التركيبة 11.88 غرامًا من عامل تشكيل الغشاء هيدروكسي بروبيل ميثيل سليلوز (HPMC) و24.12 غرامًا من كحول البولي فينيل و13.00 غرامًا من مادة البولي إيثيلين جليكول الملدّنة، وكانت لزوجة معلق الطلاء 20 ملي باسكال.ثانية، مما أدى إلى تحقيق أفضل النتائج في نفاذية وقوة شد الغشاء. قام تشانغ يوان بتحسين عملية التحضير، مستخدمًا هيدروكسي بروبيل ميثيل سليلوز (HPMC) كمادة رابطة بدلاً من معلق النشا، وحوّل أقراص جيا هوا إلى أقراص مغلفة بغشاء رقيق لتحسين جودة المستحضرات، وتقليل امتصاصها للرطوبة، ومعالجة مشاكل سهولة التلاشي، وتفكك الأقراص، وتكسرها، وتعزيز استقرارها. تم تحديد عملية التركيب المثلى من خلال تجارب متعامدة، حيث كان تركيز المعلق 2% من هيدروكسي بروبيل ميثيل سليلوز في محلول إيثانول 70% أثناء التغليف، ومدة التقليب أثناء التحبيب 15 دقيقة. أظهرت النتائج تحسنًا كبيرًا في مظهر أقراص جيا هوا المغلفة بغشاء رقيق، ووقت تفككها، وصلابة لبها، مقارنةً بتلك المنتجة بالطريقة الأصلية، كما تحسنت نسبة الأقراص المغلفة بغشاء رقيق بشكل ملحوظ، حيث تجاوزت 95%. استخدم كل من ليانغ ميي، ولو شياوهوي، وغيرهما، هيدروكسي بروبيل ميثيل سليلوز كمادة لتكوين الغشاء الرقيق لتحضير أقراص تحديد موضع القولون من باتينا وأقراص تحديد موضع القولون من ماترين، على التوالي. يؤثر ذلك على إطلاق الدواء. قام هوانغ يونران بتحضير أقراص دم التنين لتحديد موضع القولون، واستخدم هيدروكسي بروبيل ميثيل سليلوز (HPMC) في محلول تغليف الطبقة المنتفخة، بنسبة 5% من كتلته. يتضح من ذلك أن هيدروكسي بروبيل ميثيل سليلوز (HPMC) يُمكن استخدامه على نطاق واسع في أنظمة توصيل الأدوية الموجهة للقولون.

لا يُعدّ هيدروكسي بروبيل ميثيل سلولوز مادةً ممتازةً لتغليف الأغشية فحسب، بل يُمكن استخدامه أيضًا كمادة مُكوِّنة للأغشية في تركيبات الأغشية. وقد قام وانغ تونغشون وآخرون بتحسين تركيبة غشاء مركب فموي من الزنك وعرق السوس والأمينوكسانول، مع التركيز على مرونة وتجانس ونعومة وشفافية عامل الغشاء كمؤشرات للدراسة. وقد توصلوا إلى تركيبة مثالية تتكون من 6.5 غرام من بولي فينيل الكحول، و0.1 غرام من هيدروكسي بروبيل ميثيل سلولوز، و6.0 غرام من بروبيلين جليكول، والتي تُلبي متطلبات الإطلاق البطيء والسلامة، ويمكن استخدامها كتركيبة تحضير للغشاء المركب.

3.2 كمادة رابطة ومفككة

يمكن استخدام النوع ذي اللزوجة المنخفضة من هذا المنتج كمادة رابطة ومفككة للأقراص والحبوب والحبيبات، بينما يُستخدم النوع ذو اللزوجة العالية كمادة رابطة فقط. وتختلف الجرعة باختلاف النماذج والمتطلبات. عمومًا، تبلغ جرعة المادة الرابطة للأقراص المُحَبَّبة الجافة 5%، بينما تبلغ 2% للأقراص المُحَبَّبة الرطبة.

قام لي هوتاو وزملاؤه بفحص المواد الرابطة لأقراص التينيدازول. وتمت دراسة 8% من بولي فينيل بيروليدون (PVP-K30)، و40% من الشراب، و10% من معلق النشا، و2.0% من هيدروكسي بروبيل ميثيل سليلوز K4 (HPMCK4M)، و50% من الإيثانول كمواد رابطة لأقراص التينيدازول. وتمت مقارنة التغيرات في مظهر الأقراص غير المغلفة وبعد التغليف، كما تم قياس الهشاشة والصلابة ووقت التفكك ومعدل الذوبان لأقراص مختلفة الوصفات الطبية. أظهرت النتائج أن الأقراص المحضرة باستخدام 2.0% من هيدروكسي بروبيل ميثيل سليلوز كانت لامعة، ولم يُلاحظ أي تشقق أو تكسر في الحواف عند قياس الهشاشة، وبعد التغليف، كان شكل القرص كاملاً ومظهره جيداً. لذلك، تم استخدام أقراص التينيدازول المحضرة باستخدام 2.0% من HPMC-K4 و50% من الإيثانول كمواد رابطة. درس غوان شيهي عملية تصنيع أقراص فوغانينغ، واختبر المواد اللاصقة، واختيرت محاليل الإيثانول بتركيز 50%، ومعجون النشا بتركيز 15%، ومحلول بولي فينيل بيروليدون بتركيز 10%، ومحلول الإيثانول بتركيز 50%، مع استخدام الانضغاطية والنعومة والهشاشة كمؤشرات تقييم. كما اختيرت محاليل أخرى من كربوكسي ميثيل السليلوز الصوديوم بتركيز 5%، وهيدروكسي بروبيل ميثيل السليلوز بتركيز 15% (5 ملي باسكال.ثانية). أظهرت النتائج أن الأقراص المُحضّرة باستخدام الإيثانول بتركيز 50%، ومعجون النشا بتركيز 15%، ومحلول بولي فينيل بيروليدون بتركيز 10%، ومحلول الإيثانول بتركيز 50%، وكربوكسي ميثيل السليلوز الصوديوم بتركيز 5%، كانت ذات سطح أملس، ولكنها ذات انضغاطية ضعيفة وصلابة منخفضة، مما لم يُلبِّ متطلبات التغليف. أما محلول هيدروكسي بروبيل ميثيل السليلوز بتركيز 15% (5 ملي باسكال.ثانية)، فقد كان سطح القرص أملسًا، والهشاشة جيدة، والانضغاطية جيدة، مما يُلبي متطلبات التغليف. لذلك، تم اختيار هيدروكسي بروبيل ميثيل السليلوز (5 ملي باسكال.ثانية) كمادة لاصقة.

3.3 كعامل معلق

يُستخدم هذا المنتج ذو اللزوجة العالية كعامل تعليق لتحضير مستحضرات سائلة معلقة. يتميز بقدرة تعليق جيدة، وسهولة إعادة التوزيع، وعدم الالتصاق بالجدران، وتكوين جزيئات دقيقة للتكتل. تتراوح الجرعة المعتادة بين 0.5% و1.5%. استخدم سونغ تيان وزملاؤه مواد بوليمرية شائعة الاستخدام (هيدروكسي بروبيل ميثيل سليلوز، وكربوكسي ميثيل سليلوز الصوديوم، وبوفيدون، وصمغ الزانثان، وميثيل سليلوز، وغيرها) كعوامل تعليق لتحضير معلق جاف من راسيكادوتريل. من خلال نسبة حجم الترسيب للمعلقات المختلفة، ومؤشر إعادة التوزيع، وخصائص الريولوجيا، ولزوجة المعلق، والشكل المجهري، تم فحص استقرار جزيئات الدواء في ظل ظروف تجريبية معجلة. النتائج: يتميز المعلق الجاف المُحضر باستخدام 2% من هيدروكسي بروبيل ميثيل سليلوز كعامل تعليق بسهولة التحضير واستقراره الجيد.

بالمقارنة مع ميثيل السليلوز، يتميز هيدروكسي بروبيل ميثيل السليلوز (HPMC) بتكوين محلول أكثر صفاءً، مع وجود كمية ضئيلة جدًا من المواد الليفية غير المتشتتة، لذا يُستخدم HPMC بشكل شائع كعامل معلق في المستحضرات العينية. استخدم ليو جي وزملاؤه HPMC، وهيدروكسي بروبيل السليلوز (HPC)، وكاربومير 940، وبولي إيثيلين جليكول (PEG)، وهيالورونات الصوديوم (HA)، ومزيج HA/HPMC كعوامل معلقة لتحضير تركيبات مختلفة من معلق سيكلوفير العيني. تم اختيار نسبة حجم الترسيب، وحجم الجسيمات، وقابلية إعادة التشتت كمؤشرات فحص لاختيار أفضل عامل معلق. تُظهر النتائج أن معلق الأسيكلوفير العيني المُحضر باستخدام 0.05% من حمض الهيالورونيك و0.05% من هيدروكسي بروبيل ميثيل السليلوز كعامل تعليق، يتميز بنسبة حجم ترسيب تبلغ 0.998، وحجم جسيمات متجانس، وقابلية جيدة لإعادة التشتت، وثبات في التحضير.

3.4 كحاجز، وعامل إطلاق بطيء ومتحكم فيه، وعامل لتكوين المسام

يُستخدم النوع عالي اللزوجة من هذا المنتج في تحضير أقراص ذات مصفوفة هلامية محبة للماء ذات إطلاق مستدام، كما يُستخدم كحاجز وعامل تحكم في إطلاق الدواء من أقراص ذات مصفوفة مختلطة ذات إطلاق مستدام، حيث يعمل على تأخير إطلاق الدواء. ويتراوح تركيزه بين 10% و80%. أما الأنواع منخفضة اللزوجة فتُستخدم كعوامل مسامية في تحضيرات الإطلاق المستدام أو المتحكم فيه. يُمكن الوصول بسرعة إلى الجرعة الأولية اللازمة للتأثير العلاجي لهذه الأقراص، ثم يبدأ تأثير الإطلاق المستدام أو المتحكم فيه، مع الحفاظ على تركيز الدواء الفعال في الدم. يتفاعل هيدروكسي بروبيل ميثيل سليلوز مع الماء لتكوين طبقة هلامية. وتشمل آلية إطلاق الدواء من القرص ذي المصفوفة بشكل أساسي انتشار الطبقة الهلامية وتآكلها. وقد قام جونغ بو شيم وزملاؤه بتحضير أقراص كارفيديلول ذات إطلاق مستدام باستخدام هيدروكسي بروبيل ميثيل سليلوز كمادة للإطلاق المستدام.

يُستخدم هيدروكسي بروبيل ميثيل سليلوز على نطاق واسع في أقراص المصفوفة ذات الإطلاق المستدام للأدوية الصينية التقليدية، حيث تُستخدم معظم المكونات الفعالة والأجزاء المؤثرة والمستحضرات الفردية لهذه الأدوية. استخدم ليو وين وزملاؤه 15% من هيدروكسي بروبيل ميثيل سليلوز كمادة مصفوفة، و1% من اللاكتوز و5% من السليلوز الميكروكريستالي كمواد مالئة، وحضّروا مغلي جينغ فانغ تاوهي تشنغ تشي في أقراص مصفوفة فموية ذات إطلاق مستدام. ويعتمد النموذج على معادلة هيغوتشي. يتميز نظام التركيبة بالبساطة وسهولة التحضير، كما أن بيانات الإطلاق مستقرة نسبيًا، مما يفي بمتطلبات دستور الأدوية الصيني. استخدم تانغ غوانغوانغ وزملاؤه الصابونين الكلي لنبات الأستراغالوس كدواء نموذجي، وحضّروا أقراص مصفوفة من هيدروكسي بروبيل ميثيل سليلوز، واستكشفوا العوامل المؤثرة على إطلاق الدواء من الأجزاء المؤثرة للأدوية الصينية التقليدية في هذه الأقراص. النتائج: مع زيادة جرعة هيدروكسي بروبيل ميثيل سليلوز (HPMC)، انخفض إطلاق الأستراغالوسيد، وكانت نسبة إطلاق الدواء مرتبطة خطيًا تقريبًا بمعدل ذوبان المادة الأساسية. في أقراص مصفوفة هيدروكسي بروبيل ميثيل سليلوز (HPMC)، توجد علاقة بين إطلاق الجزء الفعال من الدواء الصيني التقليدي وجرعة ونوع هيدروكسي بروبيل ميثيل سليلوز، وتتشابه عملية إطلاق المونومر الكيميائي المحب للماء مع هذه العلاقة. يُعد هيدروكسي بروبيل ميثيل سليلوز مناسبًا ليس فقط للمركبات المحبة للماء، بل أيضًا للمواد غير المحبة للماء. استخدم ليو غويهوا 17% من هيدروكسي بروبيل ميثيل سليلوز (HPMCK15M) كمادة أساسية للإطلاق المستدام، وحضّر أقراص تيانشان شوليان ذات الإطلاق المستدام باستخدام طريقة التحبيب الرطب والضغط. كان تأثير الإطلاق المستدام واضحًا، وكانت عملية التحضير مستقرة ومجدية.

لا يقتصر استخدام هيدروكسي بروبيل ميثيل سليلوز على أقراص المصفوفة ذات الإطلاق المستدام للمكونات الفعالة والأجزاء المؤثرة في الطب الصيني التقليدي، بل يتزايد استخدامه أيضًا في تحضيرات الأدوية المركبة في الطب الصيني التقليدي. استخدم وو هويتشاو وزملاؤه 20% من هيدروكسي بروبيل ميثيل سليلوز (HPMCK4M) كمادة مصفوفة، واستخدموا طريقة الضغط المباشر للمسحوق لتحضير قرص مصفوفة هلامية محبة للماء من ييتشي، قادر على إطلاق الدواء بشكل مستمر وثابت لمدة 12 ساعة. استُخدمت مركبات سابونين Rg1، وجينسينوسيد Rb1، وسابونين R1 من نبات الجنسنغ الصيني كمؤشرات تقييم لدراسة الإطلاق في المختبر، وتمت ملاءمة معادلة إطلاق الدواء لدراسة آلية إطلاقه. النتائج: تتوافق آلية إطلاق الدواء مع معادلة الحركية من الرتبة الصفرية ومعادلة ريتجر-بيباس، حيث يتم إطلاق الجينيبوسيد عن طريق الانتشار غير الفيكي، بينما يتم إطلاق المكونات الثلاثة في نبات الجنسنغ الصيني عن طريق التآكل الهيكلي.

3.5 غراء واقٍ كمادة مُكثِّفة وغروانية

عند استخدام هذا المنتج كمُكثِّف، تتراوح نسبة تركيزه المعتادة بين 0.45% و1.0%. كما أنه يُحسِّن استقرار المادة اللاصقة الكارهة للماء، ويُشكِّل طبقة غروانية واقية، ويمنع تكتل الجزيئات وتجمعها، وبالتالي يُثبِّط تكوُّن الرواسب. وتتراوح نسبة تركيزه الشائعة بين 0.5% و1.5%.

استخدم وانغ تشن وزملاؤه طريقة التصميم التجريبي المتعامد L9 لدراسة عملية تحضير حقنة شرجية من الكربون المنشط الطبي. وتتمثل الظروف المثلى لتحضير هذه الحقنة في استخدام 0.5% من كربوكسي ميثيل السليلوز الصوديوم و2.0% من هيدروكسي بروبيل ميثيل السليلوز (يحتوي هيدروكسي بروبيل ميثيل السليلوز على 23.0% من مجموعات الميثوكسيل و11.6% من قاعدة الهيدروكسي بروبوكسيل) كمُكثِّف، مما يُسهم في تعزيز استقرار الكربون المنشط الطبي. كما طوّر تشانغ تشي تشيانغ وزملاؤه جلًا عينيًا جاهزًا للاستخدام يحتوي على هيدروكلوريد الليفوفلوكساسين، حساسًا لدرجة الحموضة، وذو تأثير إطلاق مُستدام، باستخدام الكاربومير كمادة أساسية للجل وهيدروكسي بروبيل ميثيل السليلوز كعامل مُكثِّف. تم التوصل إلى التركيبة المثلى تجريبياً، وهي: 0.1 غرام من هيدروكلوريد الليفوفلوكساسين، و3 غرامات من كاربوبول (9400)، و20 غراماً من هيدروكسي بروبيل ميثيل سليلوز (E50 LV)، و0.35 غرام من فوسفات ثنائي الصوديوم الهيدروجيني، و0.45 غرام من حمض الفوسفوريك، و0.50 غرام من كلوريد الصوديوم، و0.03 غرام من إيثيل بارابين، وأُضيف الماء حتى الوصول إلى حجم 100 مل. في هذه التجربة، قام الباحث بفحص سلسلة هيدروكسي بروبيل ميثيل سليلوز METHOCEL من شركة Colorcon بمواصفات مختلفة (K4M، E4M، E15 LV، E50LV) لتحضير مُكثِّفات بتراكيز مختلفة، وخلصت النتائج إلى اختيار HPMC E50 LV كمُكثِّف. مُكثِّف مناسب لهلامات الليفوفلوكساسين هيدروكلوريد الفورية الحساسة للأس الهيدروجيني.

3.6 كمادة كبسولة

عادةً ما تُصنع أغلفة الكبسولات من الجيلاتين بشكل أساسي. ورغم بساطة عملية تصنيعها، إلا أنها تنطوي على بعض المشاكل والظواهر، مثل ضعف الحماية من الرطوبة والأدوية الحساسة للأكسجين، وانخفاض ذوبان الدواء، وتأخر تفكك الغلاف أثناء التخزين. لذا، يُستخدم هيدروكسي بروبيل ميثيل سلولوز كبديل للجيلاتين في صناعة الكبسولات، مما يُحسّن من سهولة تشكيلها وفعاليتها، وقد لاقى رواجًا واسعًا محليًا وعالميًا.

باستخدام الثيوفيلين كدواء مرجعي، وجد بودتشيك وزملاؤه أن معدل ذوبان الدواء في الكبسولات ذات الأغلفة المصنوعة من هيدروكسي بروبيل ميثيل سليلوز (HPMC) كان أعلى من معدل ذوبانه في كبسولات الجيلاتين. ويعود سبب هذا التحليل إلى أن تفكك كبسولات HPMC يؤدي إلى تفكك الكبسولة بأكملها في آن واحد، بينما في كبسولات الجيلاتين، يبدأ تفكك البنية الشبكية أولًا، ثم يتفكك الكبسولة بأكملها. لذا، تُعد كبسولات HPMC أكثر ملاءمةً لأغلفة الكبسولات في تركيبات الإطلاق الفوري. كما توصل تشيويلي وزملاؤه إلى استنتاجات مماثلة، وقارنوا ذوبان أغلفة الجيلاتين، والجيلاتين/بولي إيثيلين جليكول، وHPMC. وأظهرت النتائج أن أغلفة HPMC تذوب بسرعة في ظل ظروف حموضة مختلفة، بينما تتأثر كبسولات الجيلاتين بشكل كبير باختلاف ظروف الحموضة. وقام تانغ يو وزملاؤه بفحص نوع جديد من أغلفة الكبسولات لنظام حامل مسحوق جاف منخفض الجرعة في أجهزة الاستنشاق. تمت دراسة استقرار غلاف الكبسولة وخصائص المسحوق الموجود بداخله في ظل ظروف مختلفة، بالإضافة إلى اختبار الهشاشة، وذلك بالمقارنة مع غلاف كبسولة هيدروكسي بروبيل ميثيل سليلوز وغلاف كبسولة الجيلاتين. أظهرت النتائج أن أغلفة كبسولات هيدروكسي بروبيل ميثيل سليلوز تتميز باستقرار وحماية أفضل للمسحوق، ومقاومة أعلى للرطوبة، وهشاشة أقل مقارنةً بأغلفة كبسولات الجيلاتين، مما يجعلها أكثر ملاءمةً لكبسولات استنشاق المساحيق الجافة.

3.7 كمادة لاصقة حيوية

تعتمد تقنية الالتصاق الحيوي على استخدام سواغات مع بوليمرات لاصقة حيوية. ومن خلال الالتصاق بالغشاء المخاطي، تعزز هذه التقنية استمرارية وقوة التلامس بين المستحضر والغشاء المخاطي، مما يسمح بإطلاق الدواء ببطء وامتصاصه من قبل الغشاء المخاطي لتحقيق الهدف العلاجي. وتُستخدم هذه التقنية على نطاق واسع حاليًا في علاج أمراض الجهاز الهضمي، والمهبل، والغشاء المخاطي للفم، وغيرها من المناطق.

تُعدّ تقنية الالتصاق الحيوي المعوي نظامًا جديدًا لإيصال الأدوية طُوّر في السنوات الأخيرة. فهي لا تُطيل فقط مدة بقاء المستحضرات الدوائية في الجهاز الهضمي، بل تُحسّن أيضًا من التلامس بين الدواء وغشاء الخلية في موقع الامتصاص، وتُغيّر من سيولة غشاء الخلية، مما يُعزز اختراق الدواء لخلايا الظهارة المعوية الدقيقة، وبالتالي يُحسّن من توافره الحيوي. قام وي كيدا وزملاؤه بفحص تركيبة لب القرص باستخدام جرعة HPMCK4M وكاربومير 940 كعوامل للدراسة، واستخدموا جهازًا مُصمّمًا خصيصًا لقياس قوة التقشير بين القرص والغشاء الحيوي المُحاكى من خلال جودة الماء في الكيس البلاستيكي. وأخيراً تم اختيار محتوى HPMCK40 و كاربومير 940 ليكون 15 و 27.5 ملغ على التوالي في منطقة الوصفة المثلى لنوى أقراص NCaEBT، وذلك لتحضير نوى أقراص NCaEBT، مما يشير إلى أن المواد اللاصقة الحيوية (مثل هيدروكسي بروبيل ميثيل سليلوز) يمكن أن تقلل بشكل كبير من تحسين التصاق المستحضر بالأنسجة.

تُعدّ المستحضرات الحيوية اللاصقة الفموية نوعًا جديدًا من أنظمة توصيل الأدوية، وقد حظيت باهتمام متزايد في السنوات الأخيرة. تعمل هذه المستحضرات على تثبيت الدواء في الجزء المصاب من تجويف الفم، مما يُطيل مدة بقاء الدواء في الغشاء المخاطي للفم، ويحميه في الوقت نفسه، ما يُحسّن من فعاليته العلاجية وتوافره الحيوي. قام شو شياويان وزملاؤه بتحسين تركيبة أقراص الأنسولين اللاصقة الفموية، باستخدام بكتين التفاح، والكيتوزان، والكاربومير 934P، وهيدروكسي بروبيل ميثيل سليلوز (HPMC K392)، وألجينات الصوديوم كمواد حيوية لاصقة، ثم قاموا بتجفيفها بالتجميد لتحضير قرص أنسولين لاصق مزدوج الطبقات. يتميز قرص الأنسولين اللاصق الفموي المُحضّر ببنية إسفنجية مسامية، تُسهّل إطلاق الأنسولين، كما يحتوي على طبقة واقية كارهة للماء، تضمن إطلاق الدواء في اتجاه واحد وتمنع فقدانه. كما تم تحضير لصقات فموية حيوية لاصقة على شكل خرز أزرق مصفر باستخدام غراء بايجي، وهيدروكسي بروبيل ميثيل سليلوز، وكربومير كمواد حيوية لاصقة.

في أنظمة توصيل الأدوية المهبلية، تُستخدم تقنية الالتصاق الحيوي على نطاق واسع. استخدم تشو يوتينغ وزملاؤه الكربومير (CP) وهيدروكسي بروبيل ميثيل سليلوز (HPMC) كمواد لاصقة ومصفوفة إطلاق مستدام لتحضير أقراص كلوتريمازول المهبلية اللاصقة حيوياً بتركيبات ونسب مختلفة، وقاموا بقياس قوة التصاقها، ومدة الالتصاق، ونسبة التورم في بيئة سائل مهبلي اصطناعي. تم اختيار التركيبة الأنسب وهي CP-HPMC بنسبة 1:1، حيث أظهرت الصفيحة اللاصقة المُحضّرة أداءً جيداً في الالتصاق، وكانت العملية بسيطة وسهلة التطبيق.

3.8 على شكل جل موضعي

يتميز الجل، كمستحضر لاصق، بسلسلة من المزايا، منها الأمان، والمظهر الجمالي، وسهولة التنظيف، وانخفاض التكلفة، وبساطة عملية التحضير، والتوافق الجيد مع الأدوية. ومن بين اتجاهات تطويره، يُعد الجل عبر الجلد شكلاً دوائياً جديداً حظي باهتمام متزايد في السنوات الأخيرة. فهو لا يمنع فقط تحلل الأدوية في الجهاز الهضمي ويقلل من تباين تركيز الدواء في الدم، بل أصبح أيضاً أحد أنظمة إطلاق الدواء الفعالة للتغلب على آثاره الجانبية.

درس تشو جينغجي وزملاؤه تأثير المصفوفات المختلفة على إطلاق جل السكوتيلارين الكحولي من البلاستيدات في المختبر، وقاموا بفحص الكربومير (980NF) وهيدروكسي بروبيل ميثيل سليلوز (HPMCK15M) كمصفوفات هلامية، وحصلوا على مصفوفة هلامية مناسبة للسكوتيلارين الكحولي. أظهرت النتائج التجريبية أن مصفوفات الهلام بتركيز 1.0% و1.5% من الكربومير، بالإضافة إلى مزيج من 1.0% من الكربومير و1.0% من HPMC، ومزيج من 1.5% من الكربومير و1.0% من HPMC، مناسبة لبلاستيدات السكوتيلارين الكحولية. خلال التجربة، وُجد أن HPMC يُمكنه تغيير نمط إطلاق الدواء من مصفوفة هلام الكربومير من خلال مطابقة معادلة حركية إطلاق الدواء، وأن إضافة 1.0% من HPMC تُحسّن من أداء مصفوفة الكربومير بتركيز 1.0% و1.5% من الكربومير. قد يعود السبب إلى أن هيدروكسي بروبيل ميثيل سليلوز (HPMC) يتمدد بسرعة أكبر، وهذا التمدد السريع في المراحل الأولى من التجربة يزيد من الفجوة الجزيئية لمادة هلام الكربومير، مما يُسرّع من معدل إطلاق الدواء. استخدم تشاو وينكوي وزملاؤه الكربومير-934 وهيدروكسي بروبيل ميثيل سليلوز كحاملات لتحضير هلام نورفلوكساسين العيني. عملية التحضير بسيطة وسهلة، وجودة المنتج مطابقة لمتطلبات الجودة الخاصة بهلام العين في "دستور الأدوية الصيني" (إصدار 2010).

3.9 مثبط الترسيب لنظام الاستحلاب الذاتي الدقيق

نظام توصيل الأدوية ذاتي الاستحلاب الدقيق (SMEDDS) هو نوع جديد من أنظمة توصيل الأدوية عن طريق الفم، وهو عبارة عن مزيج متجانس ومستقر وشفاف يتكون من الدواء، والطور الزيتي، والمستحلب، والمستحلب المساعد. يتميز هذا النظام ببساطة تركيبه، وسلامته، واستقراره. بالنسبة للأدوية قليلة الذوبان، تُضاف عادةً مواد بوليمرية ليفية قابلة للذوبان في الماء، مثل هيدروكسي بروبيل ميثيل سليلوز (HPMC) وبولي فينيل بيروليدون (PVP)، لتحقيق ذوبان فائق التشبع للأدوية الحرة والأدوية المُغلفة في المستحلب الدقيق في الجهاز الهضمي، مما يزيد من ذوبان الدواء ويُحسّن من توافره الحيوي.

قام بينغ شوان وزملاؤه بتحضير نظام توصيل دوائي ذاتي الاستحلاب فائق التشبع بالسيلبينين (S-SEDDS). يتكون النظام من زيت الخروع المهدرج بالأوكسي إيثيلين (كريموفور RH40)، و12% من حمض الكابريليك والكابريك، وبولي إيثيلين جليكول جليسريد (لابراسول) كمستحلب مساعد، و50 ملغم/غ من هيدروكسي بروبيل ميثيل سليلوز (HPMC). تساهم إضافة HPMC إلى نظام S-SEDDS في زيادة تشبع السيلبينين الحر، مما يسمح له بالذوبان في النظام ويمنع ترسبه. بالمقارنة مع تركيبات المستحلبات الدقيقة الذاتية التقليدية، تُضاف عادةً كمية أكبر من المواد الخافضة للتوتر السطحي لمنع عدم اكتمال تغليف الدواء. تساهم إضافة HPMC في الحفاظ على ذوبانية السيلبينين في وسط الذوبان ثابتة نسبيًا، مما يقلل من الاستحلاب في تركيبات المستحلبات الدقيقة الذاتية.

4. الخاتمة

يُلاحظ أن هيدروكسي بروبيل ميثيل سليلوز (HPMC) يُستخدم على نطاق واسع في المستحضرات الدوائية نظرًا لخصائصه الفيزيائية والكيميائية والبيولوجية، إلا أنه يعاني من بعض العيوب، مثل ظاهرة الإطلاق المبكر واللاحق. وقد سعى باحثون آخرون إلى تحسين خصائصه من خلال تطوير تقنيات جديدة لتحسين استخدامه. في الوقت نفسه، درس بعض الباحثين تطبيق نظرية التناضح على HPMC من خلال تحضير أقراص كاربامازيبين وأقراص فيراباميل هيدروكلوريد ذات الإطلاق المستدام، وذلك لدراسة آلية إطلاق الدواء بشكل أعمق. باختصار، يبذل المزيد من الباحثين جهودًا حثيثة لتحسين استخدام HPMC في المستحضرات الدوائية، ومع تعميق دراسة خصائصه وتحسين تقنيات تحضيره، سيزداد استخدامه في أشكال دوائية جديدة، مما يُسهم في تطوير صناعة الأدوية بشكل مستمر.