De relevante literatuur in binnen- en buitenland over de bereiding van farmaceutische hulpstoffen op basis van hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) in de afgelopen jaren is beoordeeld, geanalyseerd en samengevat. De toepassing ervan in vaste preparaten, vloeibare preparaten, preparaten met vertraagde en gecontroleerde afgifte, capsulepreparaten en gelatinepreparaten, evenals de meest recente toepassingen in nieuwe formuleringen zoals kleefstoffen en biohechtmiddelen, is onderzocht. Door het verschil in relatief moleculair gewicht en viscositeit heeft HPMC eigenschappen zoals emulgering, hechting, verdikking, viscositeitsverhoging, suspendering, gelering en filmvorming. Het wordt veelvuldig gebruikt in farmaceutische preparaten en zal een steeds belangrijkere rol spelen in de farmaceutische industrie. Door diepgaand onderzoek naar de eigenschappen en de verbetering van de formuleringstechnologie zal HPMC breder worden ingezet bij onderzoek naar nieuwe doseringsvormen en nieuwe geneesmiddelentoedieningssystemen, wat de continue ontwikkeling van formuleringen zal bevorderen.
hydroxypropylmethylcellulose; farmaceutische preparaten; farmaceutische hulpstoffen.
Farmaceutische hulpstoffen vormen niet alleen de materiële basis voor de bereiding van geneesmiddelen, maar zijn ook nauw verbonden met de complexiteit van het bereidingsproces, de kwaliteit, stabiliteit, veiligheid, afgiftesnelheid, werkingsmechanisme, klinische werkzaamheid en de ontwikkeling van nieuwe toedieningsvormen en -routes. De opkomst van nieuwe farmaceutische hulpstoffen bevordert vaak de verbetering van de kwaliteit van de bereiding en de ontwikkeling van nieuwe toedieningsvormen. Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) is een van de meest populaire farmaceutische hulpstoffen in binnen- en buitenland. Dankzij de verschillende relatieve molecuulgewichten en viscositeit heeft het eigenschappen zoals emulgeren, binden, verdikken, suspenderen en hechten. Eigenschappen zoals coagulatie en filmvorming maken het breed toepasbaar in de farmaceutische technologie. Dit artikel geeft een overzicht van de toepassingen van hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) in formuleringen in de afgelopen jaren.
1.Basiseigenschappen van HPMC
Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), met de molecuulformule C8H15O8-(C10H18O6)n-C8H15O8 en een relatieve molecuulmassa van ongeveer 86.000, is een semisynthetisch materiaal dat bestaat uit methylcellulose en polyhydroxypropyl-ethercellulose. Het kan op twee manieren worden geproduceerd: Ten eerste wordt methylcellulose van een geschikte kwaliteit behandeld met NaOH en vervolgens onder hoge temperatuur en hoge druk gereageerd met propyleenoxide. De reactietijd moet lang genoeg zijn om de methyl- en hydroxypropylgroepen etherbindingen te laten vormen met de anhydroglucosering van cellulose, zodat de gewenste zuiverheid wordt bereikt. Ten tweede wordt katoenvezel of houtpulp behandeld met natriumhydroxide en vervolgens achtereenvolgens gereageerd met gechloreerd methaan en propyleenoxide, waarna het verder wordt geraffineerd en vermalen tot een fijn en uniform poeder of korrels.
Dit product heeft een witte tot melkwitte kleur, is geur- en smaakloos en heeft de vorm van een korrelig of vezelig, gemakkelijk stromend poeder. Het lost op in water en vormt een heldere tot melkwitte colloïdale oplossing met een bepaalde viscositeit. Bij een bepaalde concentratie kan de sol-gel-overgang optreden als gevolg van temperatuurverandering van de oplossing.
Door het verschil in de hoeveelheid van deze twee substituenten in de structuur van methoxy en hydroxypropyl zijn er verschillende soorten producten ontstaan. Bij specifieke concentraties hebben deze producten specifieke eigenschappen. Viscositeit en thermische geleringtemperatuur hebben daarom verschillende eigenschappen en kunnen voor verschillende doeleinden worden gebruikt. De farmacopeeën van verschillende landen hanteren verschillende regels en modellen: De Europese Farmacopee is gebaseerd op de verschillende viscositeitsgraden en substitutiegraden van producten die op de markt verkrijgbaar zijn, uitgedrukt in graden plus getallen, met als eenheid "mPa s". In de Amerikaanse Farmacopee worden na de generieke naam vier cijfers toegevoegd om de hoeveelheid en het type van elke substituent van hydroxypropylmethylcellulose aan te geven, zoals hydroxypropylmethylcellulose 2208. De eerste twee cijfers geven de geschatte waarde van de methoxygroep weer. De laatste twee cijfers geven het geschatte percentage hydroxypropyl aan.
Calocan's hydroxypropylmethylcellulose is verkrijgbaar in 3 series: de E-, F- en K-serie. Elke serie omvat verschillende modellen. De E-serie wordt voornamelijk gebruikt als filmcoating voor tabletten en gesloten tabletkernen. De E- en F-serie worden gebruikt als viscositeitsverhoger en vertrager voor de afgifte van oogheelkundige preparaten, als suspensiemiddel, verdikkingsmiddel voor vloeibare preparaten en tabletten, en als bindmiddel voor granulaten. De K-serie wordt voornamelijk gebruikt als remmer van de afgifte en als hydrofiel gelmatrixmateriaal voor preparaten met langzame en gecontroleerde afgifte.
Tot de binnenlandse fabrikanten behoren voornamelijk Fuzhou No. 2 Chemical Factory, Huzhou Food and Chemical Co., Ltd., Sichuan Luzhou Pharmaceutical Accessories Factory, Hubei Jinxian Chemical Factory No. 1, Feicheng Ruitai Fine Chemical Co., Ltd., Shandong Liaocheng Ahua Pharmaceutical Co., Ltd., Xi'an Huian chemische fabrieken, enzovoort.
2.Voordelen van HPMC
HPMC is uitgegroeid tot een van de meest gebruikte farmaceutische hulpstoffen in binnen- en buitenland, omdat HPMC voordelen biedt die andere hulpstoffen niet hebben.
2.1 Oplosbaarheid in koud water
Oplosbaar in koud water onder 40 ℃ of 70% ethanol, in principe onoplosbaar in heet water boven 60 ℃, maar kan geleren.
2.2 Chemisch inert
HPMC is een soort niet-ionische cellulose-ether. De oplossing ervan heeft geen ionische lading en reageert niet met metaalzouten of ionische organische verbindingen. Daarom reageren andere hulpstoffen er niet mee tijdens het productieproces van de preparaten.
2.3 Stabiliteit
Het is relatief stabiel in zowel zure als alkalische omstandigheden en kan lange tijd worden bewaard bij een pH tussen 3 en 11 zonder significante verandering in viscositeit. De waterige oplossing van HPMC heeft een schimmelwerende werking en behoudt een goede viscositeitsstabiliteit tijdens langdurige opslag. Farmaceutische hulpstoffen op basis van HPMC hebben een betere kwaliteitsstabiliteit dan die op basis van traditionele hulpstoffen (zoals dextrine, zetmeel, enz.).
2.4 Instelbaarheid van de viscositeit
Verschillende viscositeitsvarianten van HPMC kunnen in verschillende verhoudingen worden gemengd, waarbij de viscositeit volgens een bepaalde wetmatigheid verandert en een goede lineaire relatie vertoont. De optimale verhouding kan dus naar behoefte worden gekozen.
2.5 Metabolische inertheid
HPMC wordt niet door het lichaam opgenomen of gemetaboliseerd en produceert geen warmte, waardoor het een veilig hulpstof is voor farmaceutische preparaten. 2.6 Veiligheid Over het algemeen wordt HPMC beschouwd als een niet-toxische en niet-irriterende stof. De mediane letale dosis voor muizen is 5 g·kg⁻¹ en voor ratten 5,2 g·kg⁻¹. De dagelijkse dosis is onschadelijk voor het menselijk lichaam.
3.Toepassing van HPMC in formuleringen
3.1 Als filmcoatingmateriaal en filmvormend materiaal
Het gebruik van HPMC als filmcoatingmateriaal voor tabletten biedt geen duidelijke voordelen ten opzichte van traditionele coatings, zoals suikercoatings, wat betreft het maskeren van de smaak en het uiterlijk. Wel zijn de hardheid, breekbaarheid, vochtabsorptie, desintegratiegraad, gewichtstoename van de coating en andere kwaliteitsindicatoren beter. De laagviskeuze variant van dit product wordt gebruikt als wateroplosbaar filmcoatingmateriaal voor tabletten en pillen, terwijl de hoogviskeuze variant wordt gebruikt als filmcoatingmateriaal voor organische oplosmiddelsystemen, meestal in een concentratie van 2% tot 20%.
Zhang Jixing et al. gebruikten de oppervlakte-effectmethode om de premixformulering met HPMC als filmcoating te optimaliseren. Hierbij werden het filmvormende materiaal HPMC, de hoeveelheid polyvinylalcohol en de weekmaker polyethyleenglycol als onderzoeksfactoren beschouwd. De treksterkte en permeabiliteit van de film, evenals de viscositeit van de filmcoatingoplossing, werden als inspectie-indexen gebruikt. De relatie tussen de inspectie-index en de inspectiefactoren werd beschreven door een wiskundig model, waarmee uiteindelijk het optimale formulatieproces werd verkregen. Bij een verbruik van respectievelijk 11,88 g filmvormend middel hydroxypropylmethylcellulose (HPMCE5), 24,12 g polyvinylalcohol en 13,00 g weekmaker polyethyleenglycol, en een viscositeit van de coatingsuspensie van 20 mPa·s, werden de permeabiliteit en treksterkte van de film optimaal bereikt. Zhang Yuan verbeterde het bereidingsproces door HPMC als bindmiddel te gebruiken in plaats van zetmeelsuspensie, en veranderde de Jiahua-tabletten in filmomhulde tabletten om de kwaliteit van de bereidingen te verbeteren, de hygroscopiciteit te verminderen, problemen zoals verkleuring, losse tabletten en splintering tegen te gaan, en de tabletstabiliteit te verbeteren. Het optimale formulatieproces werd bepaald door orthogonale experimenten, namelijk een suspensieconcentratie van 2% HPMC in een 70% ethanoloplossing tijdens het coaten, en een roertijd van 15 minuten tijdens de granulatie. Resultaten: De Jiahua-filmomhulde tabletten die volgens het nieuwe proces en recept werden bereid, vertoonden een aanzienlijk verbeterd uiterlijk, desintegratietijd en kernhardheid in vergelijking met de tabletten die volgens het oorspronkelijke recept werden geproduceerd, en het kwaliteitspercentage van de filmomhulde tabletten was aanzienlijk verbeterd tot meer dan 95%. Liang Meiyi, Lu Xiaohui, enz. gebruikten ook hydroxypropylmethylcellulose als filmvormend materiaal om respectievelijk de Patinae- en Matrine-tabletten te bereiden. Dit heeft invloed op de geneesmiddelafgifte. Huang Yunran bereidde tabletten voor gerichte toediening van drakenbloed aan de dikke darm en voegde HPMC toe aan de coatingoplossing van de zwellaag, met een massafractie van 5%. Hieruit blijkt dat HPMC breed inzetbaar is in systemen voor gerichte toediening van geneesmiddelen aan de dikke darm.
Hydroxypropylmethylcellulose is niet alleen een uitstekend materiaal voor filmcoatings, maar kan ook worden gebruikt als filmvormend materiaal in filmformuleringen. Wang Tongshun et al. hebben de samenstelling van een orale composietfilm met zinkzoethout en aminolexanol geoptimaliseerd, waarbij de flexibiliteit, uniformiteit, gladheid en transparantie van het filmvormende middel als onderzoeksparameters werden gebruikt. De optimale samenstelling bestaat uit 6,5 g PVA, 0,1 g HPMC en 6,0 g propyleenglycol. Deze samenstelling voldoet aan de eisen voor langzame afgifte en veiligheid en kan worden gebruikt als recept voor de bereiding van de composietfilm.
3.2 als bindmiddel en desintegratiemiddel
De variant met lage viscositeit van dit product kan worden gebruikt als bindmiddel en desintegratiemiddel voor tabletten, pillen en granulaten, terwijl de variant met hoge viscositeit alleen als bindmiddel kan worden gebruikt. De dosering varieert afhankelijk van het model en de toepassing. Over het algemeen bedraagt de dosering bindmiddel voor tabletten die met droge granulatie worden vervaardigd 5%, en voor tabletten die met natte granulatie worden vervaardigd 2%.
Li Houtao et al. onderzochten de bindmiddelen voor tinidazoltabletten. 8% polyvinylpyrrolidon (PVP-K30), 40% siroop, 10% zetmeelsuspensie, 2,0% hydroxypropylmethylcellulose K4 (HPMCK4M) en 50% ethanol werden achtereenvolgens onderzocht op hun hechting aan tinidazoltabletten. De veranderingen in het uiterlijk van de tabletten zonder coating en na coating werden vergeleken. Ook werden de breekbaarheid, hardheid, desintegratietijd en oplossnelheid van de tabletten met verschillende bindmiddelen gemeten. Resultaten: De tabletten bereid met 2,0% hydroxypropylmethylcellulose waren glanzend. Bij de breekbaarheidsmeting werd geen afbrokkeling aan de randen of hoeken geconstateerd. Na coating was de tabletvorm intact en het uiterlijk goed. Daarom werden tinidazoltabletten bereid met 2,0% HPMC-K4 en 50% ethanol als bindmiddelen gebruikt. Guan Shihai bestudeerde het formulatieproces van Fuganning-tabletten, selecteerde de kleefstoffen en testte oplossingen van 50% ethanol, 15% zetmeelpasta, 10% PVP en 50% ethanol met als evaluatie-indicatoren samendrukbaarheid, gladheid en breekbaarheid. Ook werden oplossingen van 5% CMC-Na en 15% HPMC-oplossing (5 mPa·s) getest. Resultaten: De tabletten bereid met 50% ethanol, 15% zetmeelpasta, 10% PVP, 50% ethanoloplossing en 5% CMC-Na hadden een glad oppervlak, maar een slechte samendrukbaarheid en lage hardheid, waardoor ze niet geschikt waren voor coating. Met de 15% HPMC-oplossing (5 mPa·s) was het oppervlak van de tablet glad, de breekbaarheid voldoende en de samendrukbaarheid goed, waardoor ze wel geschikt waren voor coating. Daarom werd HPMC (5 mPa·s) gekozen als kleefstof.
3.3 als suspensiemiddel
De hoogviskeuze variant van dit product wordt gebruikt als suspensiemiddel voor de bereiding van vloeibare preparaten in suspensievorm. Het heeft een goede suspenderende werking, is gemakkelijk te herdispergeren, hecht niet aan de wand en heeft fijne flocculatiedeeltjes. De gebruikelijke dosering is 0,5% tot 1,5%. Song Tian et al. gebruikten veelgebruikte polymere materialen (hydroxypropylmethylcellulose, natriumcarboxymethylcellulose, povidon, xanthaangom, methylcellulose, enz.) als suspensiemiddelen voor de bereiding van een droge suspensie van racecadotril. Door middel van de sedimentatievolumeverhouding van verschillende suspensies, de herdispergeerbaarheidsindex, de reologie, de viscositeit van de suspensie en de microscopische morfologie werden deze geobserveerd. Ook werd de stabiliteit van de geneesmiddeldeeltjes onder versnelde omstandigheden onderzocht. Resultaten: De droge suspensie bereid met 2% HPMC als suspensiemiddel had een eenvoudig proces en een goede stabiliteit.
In vergelijking met methylcellulose heeft hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) de eigenschap een helderdere oplossing te vormen, en bevat het slechts een zeer kleine hoeveelheid niet-gedispergeerde vezelachtige stoffen. Daarom wordt HPMC ook vaak gebruikt als suspensiemiddel in oogheelkundige preparaten. Liu Jie et al. gebruikten HPMC, hydroxypropylcellulose (HPC), carbomeer 940, polyethyleenglycol (PEG), natriumhyaluronaat (HA) en een combinatie van HA en HPMC als suspensiemiddelen om verschillende specificaties voor ciclovir-oogheelkundige suspensies te bereiden. De sedimentatievolumeverhouding, de deeltjesgrootte en de herdispergeerbaarheid werden geselecteerd als inspectie-indicatoren om het beste suspensiemiddel te selecteren. De resultaten tonen aan dat de acyclovir-oogheelkundige suspensie bereid met 0,05% HA en 0,05% HPMC als suspensiemiddel een sedimentatievolumeverhouding van 0,998 heeft, een uniforme deeltjesgrootte, een goede herdispergeerbaarheid en een stabiel preparaat.
3.4 Als blokkerend middel, middel voor langzame en gecontroleerde afgifte en porievormend middel
De hoogviskeuze variant van dit product wordt gebruikt voor de bereiding van hydrofiele gelmatrix tabletten met vertraagde afgifte, blokkers en middelen voor gecontroleerde afgifte in tabletten met een gemengde matrix van vertraagde afgifte, en heeft het effect van het vertragen van de geneesmiddelafgifte. De concentratie ervan is 10% tot 80%. Laagviskeuze varianten worden gebruikt als porogenen voor preparaten met vertraagde of gecontroleerde afgifte. De initiële dosis die nodig is voor het therapeutische effect van dergelijke tabletten kan snel worden bereikt, waarna het effect van vertraagde of gecontroleerde afgifte optreedt en de effectieve bloedconcentratie van het geneesmiddel in het lichaam behouden blijft. Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) hydrateert en vormt een gellaag wanneer het in contact komt met water. Het mechanisme van geneesmiddelafgifte uit de matrixtablet omvat hoofdzakelijk de diffusie van de gellaag en de erosie van de gellaag. Jung Bo Shim et al. bereidden carvedilol tabletten met vertraagde afgifte met HPMC als materiaal voor vertraagde afgifte.
Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) wordt ook veel gebruikt in tabletten met vertraagde afgifte van traditionele Chinese geneesmiddelen. De meeste actieve ingrediënten, werkzame bestanddelen en afzonderlijke preparaten van traditionele Chinese geneesmiddelen worden hierin verwerkt. Liu Wen et al. gebruikten 15% hydroxypropylmethylcellulose als matrixmateriaal, 1% lactose en 5% microkristallijne cellulose als vulstoffen en verwerkten Jingfang Taohe Chengqi-afkooksel tot orale tabletten met vertraagde afgifte. Het model is gebaseerd op de Higuchi-vergelijking. De formule is eenvoudig, de bereiding is gemakkelijk en de afgiftegegevens zijn relatief stabiel, wat voldoet aan de eisen van de Chinese Farmacopee. Tang Guanguang et al. gebruikten totale saponinen van Astragalus als modelgeneesmiddel, bereidden HPMC-matrixtabletten en onderzochten de factoren die de afgifte van werkzame bestanddelen van traditionele Chinese geneesmiddelen in HPMC-matrixtabletten beïnvloeden. Resultaten: Naarmate de dosering van HPMC toenam, nam de afgifte van astragaloside af en het afgiftepercentage van het geneesmiddel vertoonde een bijna lineair verband met de oplossnelheid van de matrix. In de hypromellose HPMC-matrixtablet bestaat er een bepaald verband tussen de afgifte van het werkzame bestanddeel van het traditionele Chinese geneesmiddel en de dosering en het type HPMC. Het afgifteproces van het hydrofiele chemische monomeer is vergelijkbaar. Hydroxypropylmethylcellulose is niet alleen geschikt voor hydrofiele verbindingen, maar ook voor niet-hydrofiele stoffen. Liu Guihua gebruikte 17% hydroxypropylmethylcellulose (HPMCK15M) als matrixmateriaal voor vertraagde afgifte en bereidde Tianshan Xuelian-tabletten met vertraagde afgifte door middel van natte granulatie en tablettering. Het effect van vertraagde afgifte was duidelijk en het bereidingsproces was stabiel en haalbaar.
Hydroxypropylmethylcellulose wordt niet alleen toegepast in tabletten met vertraagde afgifte van de actieve ingrediënten en werkzame bestanddelen van traditionele Chinese geneeskunde, maar wordt ook steeds vaker gebruikt in samengestelde preparaten van traditionele Chinese geneeskunde. Wu Huichao et al. gebruikten 20% hydroxypropylmethylcellulose (HPMCK4M) als matrixmateriaal en bereidden met behulp van de poeder-directe compressiemethode de hydrofiele gel-matrixtablet Yizhi, die het geneesmiddel gedurende 12 uur continu en stabiel kon afgeven. Saponine Rg1, ginsenoside Rb1 en Panax notoginseng saponine R1 werden gebruikt als evaluatie-indicatoren om de afgifte in vitro te onderzoeken, en de geneesmiddelafgiftevergelijking werd aangepast om het geneesmiddelafgiftemechanisme te bestuderen. Resultaten Het geneesmiddelafgiftemechanisme kwam overeen met de kinetische vergelijking van nulde orde en de Ritger-Peppas-vergelijking, waarbij geniposide werd vrijgegeven door niet-Fick-diffusie en de drie componenten in Panax notoginseng werden vrijgegeven door skeleterosie.
3.5 Beschermende lijm als verdikkingsmiddel en colloïd
Wanneer dit product als verdikkingsmiddel wordt gebruikt, is de gebruikelijke concentratie 0,45% tot 1,0%. Het kan ook de stabiliteit van de hydrofobe lijm verhogen, een beschermend colloïd vormen, voorkomen dat deeltjes samenklonteren en agglomereren, en zo de vorming van sedimenten remmen. De gebruikelijke concentratie hiervoor is 0,5% tot 1,5%.
Wang Zhen et al. gebruikten de L9 orthogonale experimentele ontwerpmethode om het bereidingsproces van medicinale actieve koolklysma's te onderzoeken. De optimale procesomstandigheden voor de uiteindelijke bepaling van medicinale actieve koolklysma's zijn het gebruik van 0,5% natriumcarboxymethylcellulose en 2,0% hydroxypropylmethylcellulose (HPMC bevat 23,0% methoxylgroepen, hydroxypropoxylbasis 11,6%) als verdikkingsmiddel. Deze procesomstandigheden dragen bij aan de verbetering van de stabiliteit van de medicinale actieve kool. Zhang Zhiqiang et al. ontwikkelden een pH-gevoelige, gebruiksklare ooggel met levofloxacinehydrochloride en een vertraagde afgifte, waarbij carbopol als gelmatrix en hydroxypropylmethylcellulose als verdikkingsmiddel werden gebruikt. De optimale samenstelling, bepaald door experimenten, is uiteindelijk als volgt: 0,1 g levofloxacinehydrochloride, 3 g carbopol (9400), 20 g hydroxypropylmethylcellulose (E50 LV), 0,35 g dinatriumwaterstoffosfaat, 0,45 g fosforzuur, 0,50 g natriumchloride, 0,03 g ethylparabeen, en water, aangevuld tot een volume van 100 ml. In het onderzoek heeft de auteur de hydroxypropylmethylcellulose METHOCEL-serie van Colorcon Company met verschillende specificaties (K4M, E4M, E15 LV, E50LV) getest om verdikkingsmiddelen met verschillende concentraties te bereiden. HPMC E50 LV werd geselecteerd als verdikkingsmiddel voor pH-gevoelige levofloxacinehydrochloride-instantgels.
3.6 als capsulemateriaal
Het omhulsel van capsules bestaat doorgaans uit gelatine. De productie van het omhulsel is eenvoudig, maar er zijn enkele problemen en verschijnselen, zoals een slechte bescherming tegen vocht en zuurstofgevoelige geneesmiddelen, een verminderde oplosbaarheid van het geneesmiddel en een vertraagde desintegratie van het omhulsel tijdens opslag. Daarom wordt hydroxypropylmethylcellulose (HMMC) gebruikt als vervanging voor gelatinecapsules. Dit verbetert de vormbaarheid en het gebruik van de capsules en wordt dan ook breed toegepast in binnen- en buitenland.
Podczeck et al. gebruikten theofylline als controlemiddel en ontdekten dat de oplossnelheid van het geneesmiddel in capsules met een omhulsel van hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) groter was dan die van gelatinecapsules. De reden hiervoor is dat bij de desintegratie van HPMC de gehele capsule tegelijkertijd uiteenvalt, terwijl bij de desintegratie van de gelatinecapsule eerst de netwerkstructuur uiteenvalt en pas daarna de gehele capsule. Daarom is de HPMC-capsule geschikter als omhulsel voor formuleringen met onmiddellijke afgifte. Chiwele et al. kwamen tot vergelijkbare conclusies en vergeleken de oplossnelheid van gelatine, gelatine/polyethyleenglycol en HPMC-omhulsels. De resultaten toonden aan dat HPMC-omhulsels snel oplossen onder verschillende pH-omstandigheden, terwijl de oplossnelheid van gelatinecapsules sterk beïnvloed wordt door verschillende pH-waarden. Tang Yue et al. onderzochten een nieuw type capsuleomhulsel voor een droogpoederinhalatorsysteem met een lage dosering. De stabiliteit van de capsulewand en de eigenschappen van het poeder in de wand werden onder verschillende omstandigheden onderzocht, waarbij de stabiliteit werd vergeleken met die van een capsulewand van hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) en een capsulewand van gelatine. Tevens werd een brosheidstest uitgevoerd. De resultaten tonen aan dat HPMC-capsulewanden, in vergelijking met gelatinecapsules, een betere stabiliteit en poederbescherming bieden, een hogere vochtbestendigheid hebben en minder bros zijn. Daarom zijn HPMC-capsulewanden geschikter voor capsules voor droge poederinhalatie.
3.7 als bioadhesief
Bioadhesietechnologie maakt gebruik van hulpstoffen met bioadhesieve polymeren. Door zich te hechten aan het biologische slijmvlies, wordt de continuïteit en dichtheid van het contact tussen het preparaat en het slijmvlies verbeterd, waardoor het geneesmiddel langzaam vrijkomt en door het slijmvlies wordt opgenomen om het beoogde behandelingsdoel te bereiken. Deze technologie wordt momenteel veelvuldig gebruikt voor de behandeling van aandoeningen van het maag-darmkanaal, de vagina, het mondslijmvlies en andere lichaamsdelen.
Gastro-intestinale bioadhesietechnologie is een nieuw geneesmiddelafgiftesysteem dat de afgelopen jaren is ontwikkeld. Het verlengt niet alleen de verblijftijd van geneesmiddelen in het maag-darmkanaal, maar verbetert ook het contact tussen het geneesmiddel en het celmembraan op de absorptieplaats, verandert de vloeibaarheid van het celmembraan en verbetert de penetratie van het geneesmiddel in de epitheelcellen van de dunne darm, waardoor de biologische beschikbaarheid van het geneesmiddel toeneemt. Wei Keda et al. onderzochten de samenstelling van de tabletkern met de dosering van HPMCK4M en Carbomer 940 als onderzoeksfactoren en gebruikten een zelfgemaakt bioadhesieapparaat om de afpelkracht tussen de tablet en een gesimuleerde biofilm te meten door de waterkwaliteit in de plastic zak te variëren. En uiteindelijk werd het gehalte aan HPMCK40 en carbomeer 940 vastgesteld op respectievelijk 15 en 27,5 mg in het optimale receptgebied van de NCaEBT-tabletkernen, om NCaEBT-tabletkernen te bereiden. Dit duidt erop dat bioadhesieve materialen (zoals hydroxypropylmethylcellulose) de hechting van het preparaat aan het weefsel aanzienlijk kunnen verbeteren.
Orale bioadhesieve preparaten vormen een nieuw type geneesmiddelafgiftesysteem dat de laatste jaren steeds meer onderzocht wordt. Orale bioadhesieve preparaten hechten het geneesmiddel aan het aangedane deel van de mondholte, wat niet alleen de verblijftijd van het geneesmiddel in het mondslijmvlies verlengt, maar ook het mondslijmvlies beschermt. Dit resulteert in een beter therapeutisch effect en een verbeterde biologische beschikbaarheid van het geneesmiddel. Xue Xiaoyan et al. optimaliseerden de formulering van orale insuline-tabletten met behulp van appelpectine, chitosan, carbomeer 934P, hydroxypropylmethylcellulose (HPMC K392) en natriumalginaat als bioadhesieve materialen, en vriesdroogden dit om een dubbele kleeflaag voor orale insuline te bereiden. De bereide orale insuline-tablet heeft een poreuze, sponsachtige structuur, wat gunstig is voor de insulineafgifte, en een hydrofobe beschermlaag, die zorgt voor een unidirectionele afgifte van het geneesmiddel en verlies van het geneesmiddel voorkomt. Hao Jifu et al. Ook werden er blauw-gele, kraalvormige, orale bioadhesieve pleisters gemaakt met Baiji-lijm, HPMC en carbomeer als bioadhesieve materialen.
In vaginale geneesmiddelentoedieningssystemen wordt bioadhesietechnologie ook veelvuldig gebruikt. Zhu Yuting et al. gebruikten carbomeer (CP) en HPMC als hechtmateriaal en matrix voor vertraagde afgifte om bioadhesieve vaginale tabletten met clotrimazol te bereiden met verschillende formuleringen en verhoudingen. Ze maten de hechting, hechtingstijd en zwelpercentage in een omgeving met kunstmatig vaginaal vocht. De meest geschikte verhouding bleek CP-HPMC 1:1 te zijn. De bereide kleeflaag vertoonde goede hechtingseigenschappen en het proces was eenvoudig en haalbaar.
3.8 als topische gel
Als hechtend preparaat heeft gel een reeks voordelen, zoals veiligheid, een aantrekkelijk uiterlijk, gemakkelijke reiniging, lage kosten, een eenvoudig bereidingsproces en een goede compatibiliteit met geneesmiddelen. Dit biedt ontwikkelingsrichtingen. Zo is transdermale gel bijvoorbeeld een nieuwe toedieningsvorm die de laatste jaren steeds meer onderzocht wordt. Het voorkomt niet alleen de afbraak van geneesmiddelen in het maag-darmkanaal en vermindert de piek-dal-variatie van de bloedconcentratie van het geneesmiddel, maar is ook uitgegroeid tot een effectief systeem voor geneesmiddelafgifte om bijwerkingen te verminderen.
Zhu Jingjie et al. onderzochten het effect van verschillende matrices op de afgifte van scutellarine in een alcoholplastidegel in vitro. Ze screenden carbomeer (980NF) en hydroxypropylmethylcellulose (HPMCK15M) als gelmatrices en verkregen een geschikte gelmatrix voor scutellarine in alcoholplastiden. De experimentele resultaten toonden aan dat 1,0% carbomeer, 1,5% carbomeer, 1,0% carbomeer + 1,0% HPMC en 1,5% carbomeer + 1,0% HPMC als gelmatrix alle geschikt waren voor scutellarine in alcoholplastiden. Tijdens het experiment werd vastgesteld dat HPMC de geneesmiddelafgifte van de carbomeergelmatrix kon veranderen door de kinetische vergelijking van de geneesmiddelafgifte aan te passen. Bovendien bleek 1,0% HPMC de afgifte van 1,0% carbomeer en 1,5% carbomeer te verbeteren. De reden hiervoor kan zijn dat HPMC sneller uitzet, en de snelle uitzetting in de beginfase van het experiment vergroot de moleculaire opening van het carbomeergelmateriaal, waardoor de afgifte van het geneesmiddel wordt versneld. Zhao Wencui et al. gebruikten carbomeer-934 en hydroxypropylmethylcellulose als dragers om norfloxacine-ooggel te bereiden. Het bereidingsproces is eenvoudig en haalbaar, en de kwaliteit voldoet aan de kwaliteitseisen voor ooggel van de Chinese Farmacopee (editie 2010).
3.9 Neerslagremmer voor zelf-micro-emulgerend systeem
Zelf-micro-emulgerende geneesmiddelafgiftesystemen (SMEDDS) zijn een nieuw type oraal geneesmiddelafgiftesysteem. Het bestaat uit een homogeen, stabiel en transparant mengsel van een geneesmiddel, een oliefase, een emulgator en een co-emulgator. De samenstelling van het recept is eenvoudig en de veiligheid en stabiliteit zijn goed. Voor slecht oplosbare geneesmiddelen worden vaak wateroplosbare vezelpolymeren, zoals HPMC, polyvinylpyrrolidon (PVP), enz., toegevoegd om ervoor te zorgen dat de vrije geneesmiddelen en de in de micro-emulsie ingekapselde geneesmiddelen een oververzadigde oplossing in het maag-darmkanaal bereiken, waardoor de oplosbaarheid van het geneesmiddel toeneemt en de biologische beschikbaarheid verbetert.
Peng Xuan et al. ontwikkelden een oververzadigd zelfemulgerend geneesmiddelafgiftesysteem (S-SEDDS) met silibinine. Het systeem bevatte geoxyethyleenhydrogeneerde ricinusolie (Cremophor RH40), 12% capryl-caprinezuurpolyethyleenglycolglyceride (Labrasol) als co-emulgator en 50 mg·g⁻¹ HPMC. Door HPMC toe te voegen aan het S-SEDDS wordt vrije silibinine oververzadigd, waardoor het beter oplost in het systeem en neerslag van silibinine wordt voorkomen. In vergelijking met traditionele zelf-micro-emulsieformuleringen wordt doorgaans een grotere hoeveelheid oppervlakteactieve stof toegevoegd om onvolledige inkapseling van het geneesmiddel te voorkomen. De toevoeging van HPMC zorgt ervoor dat de oplosbaarheid van silibinine in het oplosmiddel relatief constant blijft, waardoor emulgering in zelf-micro-emulsieformuleringen wordt verminderd.
4. Conclusie
Het is duidelijk dat HPMC (hydromethacrylaat) veelvuldig wordt gebruikt in geneesmiddelen vanwege zijn fysische, chemische en biologische eigenschappen. HPMC kent echter ook enkele nadelen, zoals het fenomeen van pre- en post-burst release. Er zijn verbeteringen mogelijk met behulp van methylmethacrylaat. Tegelijkertijd hebben sommige onderzoekers de toepassing van de osmotische theorie in HPMC onderzocht door tabletten met gereguleerde afgifte van carbamazepine en verapamilhydrochloride te bereiden om het afgiftemechanisme verder te bestuderen. Kortom, steeds meer onderzoekers werken aan een betere toepassing van HPMC in geneesmiddelen. Door diepgaand onderzoek naar de eigenschappen en de verbetering van de bereidingstechnologie zal HPMC breder worden ingezet in nieuwe toedieningsvormen en geneesmiddelenonderzoek, wat de continue ontwikkeling van de farmacie zal bevorderen.
Geplaatst op: 8 oktober 2022