Dans le cadre des essais et de la production en série de comprimés à libération prolongée de nifédipine, de comprimés contraceptifs, de comprimés gastriques, de comprimés de fumarate ferreux, de comprimés de chlorhydrate de buflomédil, etc., nous utilisonshydroxypropylméthylcellulose (HPMC)Des liquides comme l'hydroxypropylméthylcellulose et la résine d'acide polyacrylique, ainsi que l'Opadry (fourni par Colorcon, Royaume-Uni), sont des solutions de pelliculage qui ont permis d'appliquer avec succès la technologie de pelliculage, malgré des difficultés rencontrées lors des phases de production pilote et de production finale. Suite à ces problèmes techniques, nous échangeons actuellement avec nos collègues sur les problèmes et solutions communs rencontrés dans le processus de pelliculage.
Ces dernières années, la technologie d'enrobage a été largement utilisée pour les préparations solides. L'enrobage protège le médicament de la lumière, de l'humidité et de l'air, améliorant ainsi sa stabilité ; il masque son mauvais goût et facilite sa prise par le patient ; il contrôle le site et la vitesse de libération du principe actif ; il prévient les altérations de la compatibilité du médicament ; et il améliore l'aspect du comprimé. Il présente également l'avantage de réduire le nombre d'étapes, le temps de production, la consommation d'énergie et la prise de poids du comprimé. La qualité des comprimés enrobés dépend principalement de la composition et de la qualité du noyau, de la formulation de la solution d'enrobage, des conditions opératoires d'enrobage, ainsi que des conditions de conditionnement et de stockage. La composition et la qualité du noyau se reflètent principalement dans ses principes actifs, ses excipients, son aspect, sa dureté, sa friabilité et sa forme. La formulation de la solution d'enrobage contient généralement des polymères à haut poids moléculaire, des plastifiants, des colorants, des solvants, etc. Les conditions opératoires d'enrobage consistent en un équilibre dynamique entre la pulvérisation et le séchage, ainsi que dans le choix de l'équipement d'enrobage.
1. Abrasion unilatérale, craquelures et décollement des bords du film
La dureté de la surface supérieure du noyau du comprimé est minimale, ce qui la rend particulièrement vulnérable aux frottements et aux contraintes lors de l'enrobage. Le détachement unilatéral de poudre ou de particules crée des micro-rayures ou des pores à la surface du noyau, un phénomène d'usure asymétrique, notamment pour les comprimés enrobés. Les angles constituent la zone la plus fragile du film. En cas d'adhérence ou de résistance insuffisante, des fissures et un décollement des bords sont susceptibles d'apparaître. Ceci s'explique par la volatilisation du solvant, qui provoque un retrait du film. L'expansion excessive du film d'enrobage et du noyau augmente les contraintes internes du film, dépassant ainsi sa résistance à la traction.
1.1 Analyse des principales raisons
En ce qui concerne le noyau du comprimé, la principale raison est sa faible qualité : il est trop fin et trop fragile. Lors de l’enrobage, le noyau est soumis à un frottement important lors du passage dans la turbine d’enrobage, et il lui est difficile de résister à une telle force sans une dureté suffisante. Ce problème est lié à la formulation et au mode de préparation du noyau. Lors du conditionnement de comprimés de nifédipine à libération prolongée, la faible dureté du noyau a entraîné l’apparition de poudre sur une face, créant des pores et rendant le pelliculage irrégulier et d’aspect médiocre. De plus, ce défaut d’enrobage est également lié au type de comprimé. Un pelliculage inconfortable, notamment s’il comporte un logo sur la partie supérieure, est plus susceptible de s’user unilatéralement.
Lors de l'enrobage, une vitesse de pulvérisation trop faible, une admission d'air trop importante ou une température d'entrée d'air trop élevée entraînent un séchage rapide, une formation lente du film sur les noyaux des comprimés, un temps d'attente prolongé des noyaux dans la turbine d'enrobage et une usure prématurée. De plus, une pression d'atomisation élevée et une faible viscosité du liquide d'enrobage provoquent une concentration des gouttelettes au centre de l'atomisation. Le solvant s'évapore ensuite après la dispersion des gouttelettes, générant ainsi d'importantes contraintes internes. Parallèlement, le frottement entre les surfaces unilatérales accroît également ces contraintes internes et accélère la fissuration du film.
De plus, si la vitesse de rotation de la turbine d'enrobage est trop rapide ou si le réglage des déflecteurs est inapproprié, la force de frottement sur le comprimé sera importante, de sorte que le liquide d'enrobage ne se répartira pas correctement et que la formation du film sera lente, ce qui entraînera une usure unilatérale.
Du point de vue du liquide d'enrobage, cela est principalement dû au choix du polymère dans la formulation et à la faible viscosité (concentration) du liquide d'enrobage, ainsi qu'à la faible adhérence entre le film d'enrobage et le noyau du comprimé.
1.2 Solution
Une des solutions consiste à ajuster la formulation ou le procédé de fabrication du comprimé afin d'améliorer la dureté de son noyau. L'HPMC est un matériau d'enrobage couramment utilisé. L'adhérence des excipients est liée aux groupes hydroxyle présents sur leurs molécules. Ces groupes hydroxyle forment des liaisons hydrogène avec les groupes correspondants de l'HPMC, ce qui renforce l'adhérence. Une adhérence insuffisante entraîne un décollement du film d'enrobage. La cellulose microcristalline, riche en groupes hydroxyle sur sa chaîne moléculaire, présente une forte adhérence, tandis que les comprimés à base de lactose et d'autres sucres ont une adhérence modérée. L'utilisation de lubrifiants, notamment hydrophobes comme l'acide stéarique, le stéarate de magnésium et le stéarate de glycéryle, réduit les liaisons hydrogène entre le noyau du comprimé et le polymère de la solution d'enrobage, diminuant ainsi la force d'adhérence. Plus le lubrifiant est puissant, plus l'adhérence diminue. En général, plus la quantité de lubrifiant est importante, plus l'adhérence est faible. De plus, lors du choix du type de comprimé, il convient d'utiliser autant que possible le type de comprimé rond biconvexe pour l'enrobage, ce qui permet de réduire l'apparition de défauts d'enrobage.
La seconde solution consiste à ajuster la composition du liquide de revêtement, en augmentant sa teneur en matières solides ou sa viscosité, afin d'améliorer la résistance et l'adhérence du film de revêtement. Il s'agit d'une méthode simple pour résoudre le problème. Généralement, la teneur en matières solides est de 12 % dans les systèmes de revêtement aqueux et de 5 % à 8 % dans les systèmes à base de solvants organiques.
La viscosité du liquide d'enrobage influe sur la vitesse et le degré de pénétration de ce liquide dans le noyau du comprimé. Une pénétration faible, voire nulle, entraîne une adhérence extrêmement réduite. La viscosité du liquide d'enrobage et les propriétés du film d'enrobage sont liées à la masse moléculaire moyenne du polymère dans la formulation. Plus la masse moléculaire moyenne est élevée, plus le film d'enrobage est dur, mais moins il est élastique et résistant à l'usure. Par exemple, l'HPMC disponible dans le commerce se décline en différentes viscosités, permettant une sélection adaptée à chaque masse moléculaire moyenne. Outre l'influence du polymère, l'ajout de plastifiants ou l'augmentation de la teneur en talc peuvent réduire la fréquence des fissures en bordure du film. Cependant, l'ajout de colorants tels que l'oxyde de fer et le dioxyde de titane peut également affecter la résistance du film d'enrobage et doit donc être utilisé avec modération.
Troisièmement, lors de l'enrobage, il est nécessaire d'augmenter la vitesse de pulvérisation, notamment au démarrage. Cette vitesse doit être légèrement plus élevée afin de recouvrir rapidement le noyau du comprimé d'une fine couche protectrice. Augmenter le débit de pulvérisation permet également de réduire la température du lit, le taux d'évaporation et la température du film, diminuant ainsi les contraintes internes et le risque de fissuration. Parallèlement, il convient d'optimiser la vitesse de rotation de la turbine d'enrobage et de positionner correctement les déflecteurs afin de limiter les frottements et l'usure.
2. Adhérence et ampoules
Lors du revêtement, lorsque la cohésion à l'interface entre deux particules dépasse la force de séparation moléculaire, plusieurs particules s'agglomèrent brièvement avant de se séparer. Un déséquilibre entre la pulvérisation et le séchage entraîne un excès d'humidité, provoquant l'adhérence des particules aux parois du récipient ou entre elles, voire leur rupture aux points de collage. Lors de la pulvérisation, si les gouttelettes ne sont pas complètement sèches, des résidus subsistent localement dans le film de revêtement, formant de petites bulles et donnant ainsi un aspect bulleux à la feuille.
2.1 Analyse des principales raisons
L'étendue et la fréquence de ce défaut de revêtement sont principalement dues aux conditions de fonctionnement, notamment au déséquilibre entre la pulvérisation et le séchage. La vitesse de pulvérisation est trop élevée ou le volume de gaz atomisé trop important. La vitesse de séchage est trop lente en raison d'un faible débit ou d'une faible température d'air à l'entrée, ainsi que d'une température trop basse du support. Le séchage des couches n'est alors pas réalisé correctement, ce qui entraîne l'apparition d'adhérences ou de bulles. De plus, un angle ou une distance de pulvérisation inadéquats peuvent réduire la taille du cône de pulvérisation et concentrer le liquide de revêtement sur une zone, provoquant une humidité localisée et des adhérences. Enfin, une vitesse de pulvérisation trop faible, une force centrifuge insuffisante ou un mauvais enroulement du film peuvent également être à l'origine d'adhérences.
La viscosité trop élevée du liquide de revêtement est également une des causes. Cette viscosité importante favorise la formation de grosses gouttelettes, ce qui limite sa pénétration au cœur du matériau et entraîne une agglomération et une adhérence plus importantes d'un seul côté. Par ailleurs, la densité du film est faible et il en résulte davantage de bulles. Cependant, cela n'a que peu d'incidence sur l'adhérence transitoire.
De plus, un type de film inadapté peut également entraîner des problèmes d'adhérence. Si le film plat dans la cuve d'enrobage n'est pas correctement enroulé, les feuilles se chevauchent, ce qui peut facilement créer un film double ou multicouche. Lors de notre production pilote de comprimés de chlorhydrate de buflomédil, de nombreux chevauchements sont apparus dans la cuve d'enrobage classique à base de feuilles de châtaigne d'eau, en raison de la nature du film.
2.2 Solutions
Il s'agit principalement d'ajuster la vitesse de pulvérisation et de séchage pour obtenir un équilibre dynamique. Réduire la vitesse de pulvérisation, augmenter le volume et la température de l'air entrant, augmenter la température et la vitesse de séchage du support. Augmenter la surface de pulvérisation, réduire la taille moyenne des gouttelettes ou ajuster la distance entre le pistolet et le support, afin de diminuer l'adhérence transitoire.
Ajuster la composition de la solution de revêtement, augmenter sa teneur en matières solides, réduire la quantité de solvant ou augmenter la concentration d'éthanol de manière appropriée, tout en maintenant la viscosité souhaitée. L'ajout d'agents antiadhésifs, tels que du talc, du stéarate de magnésium, du gel de silice ou des peptides d'oxyde, est également possible. Il est possible d'optimiser la vitesse de la cuve de revêtement et d'augmenter la force centrifuge du lit.
Choisir un enrobage approprié. Cependant, pour les feuilles plates, telles que les comprimés de chlorhydrate de buflomédile, l'enrobage a été réalisé avec succès ultérieurement en utilisant une turbine d'enrobage performante ou en installant un déflecteur dans la turbine d'enrobage ordinaire afin de favoriser l'enroulement de la feuille.
3. Peau rugueuse et ridée d'un seul côté
Lors du processus de revêtement, une mauvaise répartition du liquide empêche la dispersion du polymère séché, ce qui entraîne un dépôt ou une adhérence irrégulière sur la surface du film. Il en résulte une couleur médiocre et une surface inégale. L'aspect « peau ridée » est une forme de surface rugueuse, d'une rugosité visuelle excessive.
3.1 Analyse des principales raisons
Le premier point concerne le noyau de la puce. Plus la rugosité initiale de la surface du noyau est importante, plus la rugosité de surface du produit revêtu le sera également.
Deuxièmement, la rugosité de surface du film de revêtement est étroitement liée à la composition de la solution de revêtement. On considère généralement que le poids moléculaire, la concentration et les additifs du polymère dans cette solution influent sur la rugosité du film. Ces facteurs affectent la viscosité de la solution, et la rugosité du film est quasiment proportionnelle à cette viscosité : elle augmente avec celle-ci. Une trop grande quantité de particules solides dans la solution peut facilement provoquer un grossissement unilatéral de la surface.
Enfin, le problème est lié à l'opération de revêtement. Une vitesse d'atomisation trop faible ou trop élevée (l'atomisation est alors insuffisante) ne permet pas une bonne dispersion des gouttelettes et provoque la formation d'une pellicule irrégulière. À l'inverse, un volume d'air sec excessif (débit d'air d'échappement trop important) ou une température trop élevée entraînent une évaporation rapide, et surtout un débit d'air trop important génère des courants de Foucault qui nuisent également à la bonne dispersion des gouttelettes.
3.2 Solutions
La première étape consiste à améliorer la qualité du noyau. Tout en garantissant cette qualité, il convient d'ajuster la formulation de la solution de revêtement et de réduire sa viscosité (concentration) ou sa teneur en matières solides. On peut opter pour une solution de revêtement soluble dans l'alcool ou un mélange alcool-eau. Ensuite, il faut ajuster les conditions de fonctionnement : augmenter la vitesse de la cuve de revêtement pour assurer un enroulement uniforme du film, accroître la friction et favoriser l'étalement du liquide. Si la température du plateau est élevée, il faut réduire le débit et la température de l'air d'admission. En cas de problèmes de pulvérisation, il faut augmenter la pression d'atomisation pour accélérer la pulvérisation, et améliorer le degré d'atomisation et le volume de pulvérisation afin d'assurer une répartition uniforme des gouttelettes sur la surface de la feuille. Ceci permettra de former des gouttelettes de diamètre moyen plus petit et d'éviter la formation de grosses gouttelettes, notamment pour les liquides de revêtement à forte viscosité. La distance entre le pistolet de pulvérisation et le plateau peut également être ajustée. Il est recommandé d'utiliser un pistolet de pulvérisation avec un diamètre de buse petit (0,15 mm à 1,2 mm) et un débit de gaz d'atomisation élevé. La forme du jet est ajustée à une large gamme d'angles d'incidence du brouillard conique plat, de sorte que les gouttelettes soient dispersées sur une zone centrale plus large.
4. Identifier le pont
4.1 Analyse des principales raisons
Ce phénomène se produit lorsque la surface du film est marquée ou souillée. Les membranes textiles présentant des paramètres mécaniques particuliers (coefficient d'élasticité élevé, faible résistance, faible adhérence, etc.), leur séchage engendre un fort retrait, provoquant l'impression de la surface, la rétraction et la formation de ponts, ce qui peut entraîner la disparition d'une encoche ou un logo flou. Ce phénomène est dû à la composition du fluide de revêtement.
4.2 Solution
Ajustez la composition de la solution de revêtement. Utilisez des polymères à faible masse moléculaire ou des matériaux filmogènes à forte adhérence. Augmentez la quantité de solvant pour réduire la viscosité de la solution. Augmentez la quantité de plastifiant pour réduire les contraintes internes. L'efficacité des différents plastifiants varie ; le polyéthylène glycol 200 est préférable au propylène glycol ou à la glycérine. Vous pouvez également réduire la vitesse de pulvérisation. Augmentez la température d'entrée d'air et celle du plateau pour obtenir un revêtement résistant tout en évitant les fissures en bordure. De plus, lors de la conception de la matrice de marquage, portez une attention particulière à la largeur de l'angle de coupe et aux autres points de précision afin de prévenir autant que possible l'apparition de ponts.
5. Chromatisme des membranes vestimentaires
5.1 Analyse des principales raisons
De nombreuses solutions de revêtement contiennent des pigments ou des colorants en suspension. Un procédé de revêtement inadéquat peut entraîner une répartition non uniforme de la couleur, avec des différences de teinte entre les pièces ou au sein d'une même pièce. Les principales causes sont une vitesse d'écoulement trop lente ou un mélange insuffisant, empêchant ainsi une application uniforme sur l'ensemble des pièces dans un temps de revêtement normal. Une concentration trop élevée de pigments ou de colorants, une teneur en matières solides trop importante, une vitesse de pulvérisation trop rapide ou une température de plateau trop élevée peuvent également être en cause, empêchant une application correcte du revêtement. L'adhérence du film peut aussi être problématique. Enfin, une forme inadaptée de la pièce (par exemple, une pièce allongée ou en forme de capsule) peut également engendrer des différences de couleur lors du lissage.
5.2 Solution
Augmentez la vitesse du bac d'enduction ou le nombre de chicanes, et ajustez-les pour obtenir un roulement uniforme de la feuille dans le bac. Réduisez la vitesse de pulvérisation du liquide d'enduction et la température du plateau. Lors de la formulation de la solution d'enduction colorée, réduisez le dosage ou la teneur en pigments ou colorants, et privilégiez des pigments à fort pouvoir couvrant. Les pigments ou colorants doivent être fins et à granulométrie réduite. Les colorants insolubles dans l'eau sont préférables aux colorants solubles : ils migrent moins facilement avec l'eau et offrent une meilleure tenue des teintes, une meilleure stabilité et une meilleure résistance à la vapeur d'eau et à l'oxydation, préservant ainsi la perméabilité du film. Choisissez également le type de feuille approprié. Le processus d'enduction de film peut rencontrer divers problèmes, mais leurs causes sont multiples et peuvent être résolues en améliorant la qualité du support, en ajustant la formulation et le mode opératoire, afin d'obtenir une application flexible et un fonctionnement optimal. Grâce à la maîtrise des technologies de revêtement, au développement et à l'application de nouvelles machines de revêtement et de nouveaux matériaux de revêtement de films, les technologies de revêtement seront grandement améliorées et le revêtement de films connaîtra également un développement rapide dans la production de préparations solides.
Date de publication : 25 avril 2024