Bij de proefproductie en massaproductie van nifedipine tabletten met gereguleerde afgifte, anticonceptiepillen, maagtabletten, ferrofumaraattabletten, buflomedilhydrochloride tabletten, enz., gebruiken wehydroxypropylmethylcellulose (HPMC)Vloeibare filmcoatingvloeistoffen, zoals hydroxypropylmethylcellulose en polyacrylzuurharsvloeistof, Opadry (geleverd door Colorcon, VK), enz., zijn voorbeelden van filmcoatingvloeistoffen die succesvol zijn toegepast in de filmcoatingtechnologie. Tijdens de proefproductie en de uiteindelijke productie zijn echter problemen opgetreden. Na enkele technische problemen overleggen we nu met collega's over veelvoorkomende problemen en oplossingen in het filmcoatingproces.
De laatste jaren wordt filmcoatingtechnologie veelvuldig toegepast bij vaste geneesmiddelen. Een filmcoating beschermt het geneesmiddel tegen licht, vocht en lucht, waardoor de stabiliteit toeneemt; de onaangename smaak wordt gemaskeerd, wat de inname voor de patiënt vergemakkelijkt; de afgifteplaats en -snelheid worden gecontroleerd; veranderingen in de compatibiliteit van het geneesmiddel worden voorkomen; en het uiterlijk van de tablet wordt verbeterd. Daarnaast biedt de technologie voordelen zoals minder processen, een kortere productietijd, een lager energieverbruik en een geringere gewichtstoename van de tablet. De kwaliteit van filmgecoate tabletten hangt voornamelijk af van de samenstelling en kwaliteit van de tabletkern, de samenstelling van de coatingvloeistof, de coatingomstandigheden, de verpakking en de opslagomstandigheden, enzovoort. De samenstelling en kwaliteit van de tabletkern komen vooral tot uiting in de actieve ingrediënten, de verschillende hulpstoffen en het uiterlijk, de hardheid, de broosheid en de vorm van de tabletkern. De coatingvloeistof bevat doorgaans hoogmoleculaire polymeren, weekmakers, kleurstoffen, oplosmiddelen, enzovoort. De coatingomstandigheden zijn een dynamisch evenwicht tussen spuiten en drogen en de gebruikte coatingapparatuur.
1. Eenzijdige slijtage, scheurtjes en afbladdering van de filmrand
De hardheid van het oppervlak van de bovenkant van de tabletkern is het laagst, waardoor deze gemakkelijk onderhevig is aan sterke wrijving en spanning tijdens het coatingproces. Hierdoor kunnen poeder of deeltjes aan één kant loslaten, wat resulteert in putjes of poriën op het oppervlak van de tabletkern. Dit is een vorm van eenzijdige slijtage, vooral bij films met een gegraveerde markering. Het meest kwetsbare deel van de film in een filmgecoate tablet zijn de hoeken. Wanneer de hechting of sterkte van de film onvoldoende is, is de kans groot dat de randen van de film barsten en loslaten. Dit komt doordat de film krimpt door de verdamping van het oplosmiddel. De overmatige uitzetting van de coatingfilm en de kern verhoogt de interne spanning in de film, die de treksterkte van de coatingfilm overschrijdt.
1.1 Analyse van de belangrijkste redenen
Wat de chipkern betreft, is de belangrijkste reden dat de kwaliteit ervan niet goed is en dat de hardheid en broosheid gering zijn. Tijdens het coatingproces wordt de tabletkern blootgesteld aan sterke wrijving wanneer deze in de coatingbak rolt. Zonder voldoende hardheid is de kern moeilijk bestand tegen deze krachten, wat samenhangt met de samenstelling en bereidingswijze van de tabletkern. Bij het verpakken van nifedipine tabletten met gereguleerde afgifte ontstond er door de geringe hardheid van de tabletkern poeder aan één kant, wat leidde tot poriën. Hierdoor was de filmcoating op de tablet niet glad en zag de tablet er minder fraai uit. Bovendien hangt dit coatingdefect ook samen met het tablettype. Als de filmcoating niet soepel is, vooral als er een logo op de bovenkant staat, is de kans op eenzijdige slijtage groter.
Bij het coaten leiden een te lage spuitsnelheid en een grote luchttoevoer of een te hoge luchttemperatuur tot een snelle droogtijd, een trage filmvorming van de tabletkernen, een lange stilstandtijd van de tabletkernen in de coatingbak en een langere slijtagetijd. Ten tweede leidt een hoge verstuivingsdruk, een lage viscositeit van de coatingvloeistof, een concentratie van de druppels in het verstuivingscentrum en de verdamping van het oplosmiddel na verspreiding van de druppels tot een hoge interne spanning. Tegelijkertijd verhoogt de wrijving tussen de oppervlakken de interne spanning van de film en versnelt de filmscheurvorming aan de randen.
Daarnaast zal de wrijvingskracht op de tablet groot zijn als de rotatiesnelheid van de coatingpan te hoog is of de afstelling van de schotten onredelijk is. Hierdoor zal de coatingvloeistof zich niet goed verspreiden en zal de filmvorming traag verlopen, wat eenzijdige slijtage tot gevolg zal hebben.
De problemen met de coatingvloeistof worden voornamelijk veroorzaakt door de keuze van het polymeer in de formulering en de lage viscositeit (concentratie) van de coatingvloeistof, evenals de slechte hechting tussen de coatingfilm en de tabletkern.
1.2 Oplossing
Een van de mogelijkheden is het aanpassen van het recept of het productieproces van de tablet om de hardheid van de tabletkern te verbeteren. HPMC is een veelgebruikt coatingmateriaal. De hechting van de hulpstoffen in tabletten hangt samen met de hydroxylgroepen op de moleculen van de hulpstof. Deze hydroxylgroepen vormen waterstofbruggen met de overeenkomstige groepen van HPMC, wat zorgt voor een hogere hechting. Bij een zwakkere hechting hebben de tabletten en de coating de neiging om los te laten. Microkristallijne cellulose (MCC) heeft een hoog aantal hydroxylgroepen in de moleculaire keten en daardoor een hoge hechtkracht. Tabletten gemaakt van lactose en andere suikers hebben een matige hechtkracht. Het gebruik van smeermiddelen, met name hydrofobe smeermiddelen zoals stearinezuur, magnesiumstearaat en glycerylstearaat, vermindert de waterstofbruggen tussen de tabletkern en het polymeer in de coatingoplossing, waardoor de hechtkracht afneemt. Naarmate de hoeveelheid smeermiddel toeneemt, neemt de hechtkracht geleidelijk af. Over het algemeen geldt: hoe meer smeermiddel, hoe sterker de hechting. Daarnaast moet bij de keuze van het tablettype zoveel mogelijk gebruik worden gemaakt van ronde, biconvexe tabletten voor de coating, om het ontstaan van coatingdefecten te verminderen.
De tweede mogelijkheid is om de samenstelling van de coatingvloeistof aan te passen, het vaste-stofgehalte of de viscositeit van de coatingvloeistof te verhogen en zo de sterkte en hechting van de coatingfilm te verbeteren. Dit is een eenvoudige methode om het probleem op te lossen. Over het algemeen bedraagt het vaste-stofgehalte in een waterige coatingvloeistof 12%, terwijl dit in een organische oplosmiddelvloeistof 5% tot 8% is.
Het verschil in viscositeit van de coatingvloeistof beïnvloedt de snelheid en mate van penetratie van de coatingvloeistof in de tabletkern. Bij weinig of geen penetratie is de hechting extreem laag. De viscositeit van de coatingvloeistof en de eigenschappen van de coatingfilm hangen samen met het gemiddelde molecuulgewicht van het polymeer in de formulering. Hoe hoger het gemiddelde molecuulgewicht, hoe harder de coatingfilm, hoe minder elastisch en slijtvast. Commercieel verkrijgbare HPMC is bijvoorbeeld verkrijgbaar in verschillende viscositeitsgraden vanwege het verschil in gemiddeld molecuulgewicht. Naast de invloed van het polymeer kan de toevoeging van weekmakers of een verhoogd talkgehalte de kans op scheurtjes aan de randen van de film verminderen. De toevoeging van kleurstoffen zoals ijzeroxide en titaniumdioxide kan echter ook de sterkte van de coatingfilm beïnvloeden en dient daarom met mate te worden gebruikt.
Ten derde is het tijdens het coatingproces noodzakelijk om de spuitsnelheid te verhogen, vooral in de beginfase. De spuitsnelheid moet dan iets hoger zijn, zodat de tabletkern in korte tijd bedekt wordt met een filmlaag die de tabletkern beschermt. Een hogere spuitsnelheid verlaagt tevens de temperatuur van het coatingbed, de verdampingssnelheid en de filmtemperatuur, vermindert de interne spanning en verkleint de kans op filmscheuren. Tegelijkertijd moet de rotatiesnelheid van de coatingpan optimaal worden afgesteld en moeten de schotten op een geschikte manier worden geplaatst om wrijving en slijtage te verminderen.
2. Hechting en blaarvorming
Tijdens het coaten, wanneer de cohesie van het grensvlak tussen twee lagen groter is dan de moleculaire scheidingskracht, zullen meerdere lagen (meerdere deeltjes) kortstondig aan elkaar hechten en vervolgens weer scheiden. Wanneer de balans tussen spuiten en drogen niet goed is, is de film te nat, waardoor deze aan de wand van de pot of aan elkaar kan kleven en op de hechtingsplaats kan scheuren. Tijdens het spuiten blijven er, wanneer de druppels niet volledig zijn opgedroogd, kleine belletjes in de coatinglaag achter, die een bubbellaag vormen en zo een bobbelige coatinglaag creëren.
2.1 Analyse van de belangrijkste redenen
De omvang en frequentie van dit coatingdefect zijn voornamelijk te wijten aan de bedrijfsomstandigheden van de coating, met name de onbalans tussen spuiten en drogen. Een te hoge spuitsnelheid of een te groot volume verneveld gas kan de droogsnelheid beïnvloeden. Een te lage droogsnelheid kan het gevolg zijn van een te laag luchtvolume of een te lage luchttemperatuur in combinatie met een te lage temperatuur van het coatingbed. Hierdoor droogt de laag niet op tijd, waardoor hechting of luchtbellen ontstaan. Bovendien kan een onjuiste spuithoek of -afstand leiden tot een te kleine spuitkegel en een concentratie van de coatingvloeistof in een bepaald gebied, met als gevolg plaatselijke bevochtiging en hechting. Ook een te lage spuitsnelheid, een te lage centrifugale kracht en een slechte filmoproling kunnen hechting veroorzaken.
Een van de oorzaken is de te hoge viscositeit van de coatingvloeistof. Een hoge viscositeit van de coatingvloeistof zorgt ervoor dat er gemakkelijk grotere neveldruppels ontstaan, waardoor het vermogen om in de kern door te dringen slecht is, er meer eenzijdige aggregatie en hechting optreedt, en tegelijkertijd de dichtheid van de film laag is en er meer luchtbellen ontstaan. Dit heeft echter weinig invloed op de tijdelijke hechting.
Bovendien kan een onjuist filmtype ook hechtingsproblemen veroorzaken. Als de vlakke film in de coatingpot niet goed wordt opgerold, zullen de lagen elkaar overlappen, waardoor gemakkelijk een dubbele of meerlaagse film kan ontstaan. In onze proefproductie van buflomedilhydrochloride-tabletten ontstonden veel overlappende stukken in de coatingpot met gewone waterkastanje-coating vanwege de vlakke coating.
2.2 Oplossingen
Het gaat er vooral om de spuit- en droogsnelheid aan te passen om een dynamisch evenwicht te bereiken. Verlaag de spuitsnelheid, verhoog het inlaatvolume en de luchttemperatuur, verhoog de bedtemperatuur en de droogsnelheid. Vergroot het spuitoppervlak, verklein de gemiddelde deeltjesgrootte van de spuitdruppels of pas de afstand tussen spuitpistool en plaat aan, zodat de kans op tijdelijke hechting afneemt.
Het recept voor de coatingoplossing aanpassen, het gehalte aan vaste stoffen in de oplossing verhogen, de hoeveelheid oplosmiddel verminderen of de ethanolconcentratie verhogen binnen het gewenste viscositeitsbereik; antikleefmiddelen kunnen ook naar behoefte worden toegevoegd, zoals talkpoeder, magnesiumstearaat, silicagelpoeder of oxidepeptide. Dit kan de snelheid van de coatingpot verbeteren en de centrifugale kracht van het bed vergroten.
Kies een geschikte coating voor de plaat. Voor vlakke platen, zoals buflomedilhydrochloride-tabletten, werd de coating echter later succesvol aangebracht door gebruik te maken van een efficiënte coatingpan of door een schot in de gewone coatingpan te plaatsen om het oprollen van de plaat te bevorderen.
3. Eenzijdige ruwe en gerimpelde huid
Tijdens het coatingproces, doordat de coatingvloeistof niet goed verdeeld is, verspreidt het gedroogde polymeer zich niet gelijkmatig, wat leidt tot onregelmatige afzetting of hechting op het oppervlak van de film. Dit resulteert in een slechte kleur en een oneffen oppervlak. Een gerimpeld oppervlak is een ruw oppervlak en wordt visueel als te ruw ervaren.
3.1 Analyse van de belangrijkste redenen
Het eerste aspect heeft te maken met de chipkern. Hoe groter de initiële oppervlakteruwheid van de kern, hoe groter de oppervlakteruwheid van het gecoate product zal zijn.
Ten tweede is er een sterke relatie met de samenstelling van de coatingoplossing. Algemeen wordt aangenomen dat het molecuulgewicht, de concentratie en de additieven van het polymeer in de coatingoplossing van invloed zijn op de oppervlakteruwheid van de coatingfilm. Deze factoren beïnvloeden de viscositeit van de coatingoplossing, en de ruwheid van de coatingfilm neemt vrijwel lineair toe met de viscositeit van de oplossing. Een te hoog gehalte aan vaste stoffen in de coatingoplossing kan gemakkelijk leiden tot eenzijdige opbolling.
Tot slot heeft het te maken met het coatingproces. Een te lage of te hoge vernevelingssnelheid (waardoor het vernevelingseffect niet goed is) zorgt ervoor dat de neveldruppels zich niet goed verspreiden en er een eenzijdig gerimpeld oppervlak ontstaat. Ook een te grote hoeveelheid droge lucht (te grote afvoerlucht) of een te hoge temperatuur, snelle verdamping, met name een te grote luchtstroom, kan wervelstromen veroorzaken en de verspreiding van de druppels negatief beïnvloeden.
3.2 Oplossingen
De eerste stap is het verbeteren van de kwaliteit van de kern. Met behoud van de kwaliteit van de kern, moet de samenstelling van de coatingoplossing worden aangepast door de viscositeit (concentratie) of het vaste stofgehalte van de coatingoplossing te verlagen. Een alcoholoplosbare of een alcohol-wateroplossing kan worden gekozen. Vervolgens moeten de bedrijfsomstandigheden worden aangepast: verhoog de snelheid van de coatingpot, zorg voor een gelijkmatige filmrol, verhoog de wrijving en bevorder de verspreiding van de coatingvloeistof. Als de bedtemperatuur hoog is, verlaag dan het volume en de temperatuur van de inlaatlucht. Bij sproeiproblemen moet de verstuivingsdruk worden verhoogd om de sproeisnelheid te verhogen, en de verstuivingsgraad en het sproeivolume moeten worden verbeterd om de neveldruppels krachtig over het oppervlak van de plaat te verspreiden. Dit resulteert in neveldruppels met een kleinere gemiddelde diameter en voorkomt de vorming van grote neveldruppels, met name bij coatingvloeistoffen met een hoge viscositeit. Ook de afstand tussen het spuitpistool en het plaatbed kan worden aangepast. Kies een spuitpistool met een kleine spuitmonddiameter (0,15 mm ~ 1,2 mm) en een hoge gasstroom. De sproeivorm wordt aangepast aan een breed scala aan vlakke kegelvormige miststromen, zodat de druppels over een groter centraal gebied worden verspreid.
4. Identificeer de brug
4.1 Analyse van de belangrijkste redenen
Dit gebeurt wanneer het oppervlak van de film beschadigd of bekrast is. Omdat kledingmembranen redelijke mechanische eigenschappen hebben, zoals een hoge elasticiteitscoëfficiënt, een lage filmsterkte en een slechte hechting, enz., treedt er tijdens het drogen van het kledingmembraan een sterke terugtrekking op. Hierdoor ontstaan afdrukken op het kledingmembraan, krimpt het membraan en ontstaat er een brugvorming. Dit kan ertoe leiden dat eenzijdige inkepingen verdwijnen of het logo onduidelijk wordt. De oorzaak van dit fenomeen ligt in de samenstelling van de coatingvloeistof.
4.2 Oplossing
Pas de samenstelling van de coatingoplossing aan. Gebruik polymeren met een laag moleculair gewicht of filmvormende materialen met een hoge hechting; verhoog de hoeveelheid oplosmiddel om de viscositeit van de coatingoplossing te verlagen; verhoog de hoeveelheid weekmaker om interne spanningen te verminderen. Verschillende weekmakers hebben een verschillend effect; polyethyleenglycol 200 is beter dan propyleenglycol en glycerine. Ook kan de spuitsnelheid worden verlaagd. Verhoog de temperatuur van de inlaatlucht en daarmee de temperatuur van het plaatbed, zodat de gevormde coating sterker wordt, maar tegelijkertijd scheurvorming aan de randen wordt voorkomen. Daarnaast moet bij het ontwerp van de matrijs aandacht worden besteed aan de breedte van de snijhoek en andere details om het ontstaan van brugvorming zoveel mogelijk te voorkomen.
5. Chromatisme van het kledingmembraan
5.1 Analyse van de belangrijkste redenen
In veel coatingoplossingen zijn pigmenten of kleurstoffen gesuspendeerd. Door onjuiste coatingprocedures is de kleurverdeling niet uniform en ontstaan er kleurverschillen tussen de verschillende stukken of in verschillende delen van de stukken. De belangrijkste oorzaken hiervan zijn een te lage snelheid van de coatingpot of een slechte mengefficiëntie, waardoor een uniforme coating niet binnen de normale coatingtijd kan worden bereikt. Andere oorzaken zijn een te hoge concentratie pigment of kleurstof in de coatingvloeistof, een te hoog gehalte aan vaste stoffen, een te hoge spuitsnelheid of een te hoge temperatuur van het coatingbed, waardoor de coatingvloeistof niet tijdig wordt uitgerold. Ook kan hechting van de film een probleem vormen. Daarnaast kan een ongeschikte vorm van het stuk, zoals een langwerpig of capsulevormig stuk, door het uitrollen tot een rond stuk eveneens kleurverschillen veroorzaken.
5.2 Oplossing
Verhoog de snelheid van de coatingpan of het aantal schotten en stel deze in op de juiste stand, zodat de folie gelijkmatig in de pan rolt. Verlaag de sproeisnelheid van de coatingvloeistof en de temperatuur van het bed. Bij het samenstellen van de gekleurde coatingoplossing moet de dosering of het vaste stofgehalte van het pigment of de kleurstof worden verlaagd en moet een pigment met een sterke dekkracht worden gekozen. Het pigment of de kleurstof moet fijnkorrelig zijn en kleine deeltjes bevatten. Wateronoplosbare kleurstoffen zijn beter dan wateroplosbare kleurstoffen, omdat ze minder snel met water migreren en een betere kleurweergave, stabiliteit en weerstand tegen waterdamp en oxidatie van de film bieden. Kies ook het juiste type materiaal. Tijdens het filmcoatingproces doen zich vaak diverse problemen voor, maar ongeacht het type probleem, de oorzaken zijn talrijk en kunnen worden opgelost door de kwaliteit van de kern te verbeteren, het coatingrecept en de bediening aan te passen, zodat flexibele toepassing en een soepele werking mogelijk zijn. Door de beheersing van coatingtechnologie, de ontwikkeling en toepassing van nieuwe coatingmachines en filmcoatingmaterialen, zal de coatingtechnologie aanzienlijk verbeterd worden en zal filmcoating zich ook snel ontwikkelen in de productie van vaste preparaten.
Geplaatst op: 25 april 2024