1. Die grundlegende Beschaffenheit von HPMC
Hypromellose, englisch Hydroxypropylmethylcellulose, auch bekannt als HPMC, hat die Summenformel C8H15O8-(C10H18O6)n-C8H15O8 und eine molare Masse von ca. 86.000 g/mol. Es handelt sich um ein halbsynthetisches Material, das aus Methylgruppen und Polyhydroxypropylethern der Cellulose besteht. Die Herstellung erfolgt nach zwei Methoden: Zum einen wird Methylcellulose geeigneter Reinheit mit NaOH behandelt und anschließend unter hohem Druck und hoher Temperatur mit Propylenoxid umgesetzt. Die Reaktionszeit muss ausreichend sein, damit sich die Methyl- und Hydroxypropylgruppen mit Ethern verbinden können. Die entstehende Form ist an den Anhydroglucose-Ring der Cellulose gebunden und kann den gewünschten Polyhydroxypropylether-Anteil erreichen. Die andere Methode besteht darin, Baumwoll-Linters oder Holzfasern mit Natronlauge zu behandeln und anschließend durch sukzessive Reaktion mit Chlormethan und Propylenoxid ein feines, gleichmäßiges Pulver oder Granulat zu gewinnen. HPMC ist eine natürliche Pflanzenzellulose und ein hervorragender pharmazeutischer Hilfsstoff mit vielfältigen Vorkommen. Es findet derzeit im In- und Ausland breite Anwendung und zählt zu den am häufigsten verwendeten pharmazeutischen Hilfsstoffen in oralen Arzneimitteln.
Das Produkt ist weiß bis milchig-weiß, ungiftig und geschmacksneutral. Es handelt sich um ein körniges oder faseriges, rieselfähiges Pulver. Es ist relativ stabil gegenüber Licht und Feuchtigkeit. In kaltem Wasser quillt es zu einer milchig-weißen, kolloidalen Lösung mit einer bestimmten Viskosität auf. Bei Temperaturänderungen kann es in einer Lösung bestimmter Konzentration zu einer Sol-Gel-Umwandlung kommen. Es ist sehr leicht in 70%igem Alkohol oder Dimethylketon löslich, jedoch nicht in wasserfreiem Alkohol, Chloroform oder Ethoxyethan.
Hypromellose weist eine gute Stabilität im pH-Bereich von 4,0 bis 8,0 auf und ist im Bereich von 3,0 bis 11,0 stabil. Nach 10-tägiger Lagerung bei einer Temperatur von 20 °C und einer relativen Luftfeuchtigkeit von 80 % beträgt der Feuchtigkeitsabsorptionskoeffizient von HPMC 6,2 %.
Aufgrund des unterschiedlichen Gehalts der beiden Substituenten in der Hypromellose-Struktur, Methoxy und Hydroxypropyl, sind verschiedene Produkttypen entstanden. Bei gleicher Konzentration weisen diese Produkte spezifische Viskositäten und Geliertemperaturen auf und besitzen daher unterschiedliche Eigenschaften und Anwendungsgebiete. Die Arzneibücher verschiedener Länder verwenden unterschiedliche Spezifikationen und Bezeichnungen für dieses Modell: Das Europäische Arzneibuch basiert auf verschiedenen Viskositätsklassen und Substitutionsgraden der im Handel erhältlichen Produkte. Die Viskosität wird durch die Klasse plus eine Zahl ausgedrückt. Die Einheit ist mPa·s. Nach Hinzufügen von vier Ziffern, die den Gehalt und die Art jedes Substituenten der Hypromellose angeben, z. B. Hypromellose 2208, geben die ersten beiden Ziffern den ungefähren prozentualen Anteil der Methoxygruppe und die letzten beiden Ziffern den ungefähren prozentualen Anteil der Hydroxypropylgruppe an.
2. Das Verfahren zum Auflösen von HPMC in Wasser
2.1 Heißwassermethode
Da sich Hypromellose in heißem Wasser nicht löst, kann sie im Anfangsstadium gleichmäßig in heißem Wasser dispergiert werden. Nach dem Abkühlen werden zwei typische Methoden beschrieben:
(1) Geben Sie die benötigte Menge heißes Wasser in den Behälter und erhitzen Sie es auf etwa 70 °C. Geben Sie das Produkt unter langsamem Rühren nach und nach hinzu. Anfangs schwimmt das Produkt an der Wasseroberfläche und bildet dann allmählich eine Suspension. Lassen Sie die Suspension abkühlen.
(2) Geben Sie 1/3 oder 2/3 der benötigten Wassermenge in den Behälter und erhitzen Sie diese auf 70 °C, um das Produkt zu dispergieren und eine Heißwassersuspension herzustellen. Geben Sie anschließend die restliche Menge kaltes Wasser oder Eiswasser zu der Heißwassersuspension. Lassen Sie die Mischung nach dem Umrühren abkühlen.
2.2 Pulvermischverfahren
Die Pulverpartikel und andere pulverförmige Bestandteile in gleicher oder größerer Menge werden durch Trockenmischen vollständig dispergiert, anschließend wird Wasser zum Auflösen hinzugegeben. Dabei kann die Hypromellose ohne Agglomeration aufgelöst werden.
3. Vorteile von HPMC
3.1 Löslichkeit in kaltem Wasser
Es ist in kaltem Wasser unter 40 °C oder in 70%igem Ethanol löslich. In heißem Wasser über 60 °C ist es praktisch unlöslich, kann aber gelieren.
3.2 Chemische Inertheit
Hypromellose (HPMC) ist ein nichtionischer Celluloseether. Seine Lösung ist ungeladen und reagiert nicht mit Metallsalzen oder ionischen organischen Verbindungen. Daher reagieren andere Hilfsstoffe während des Herstellungsprozesses nicht mit ihr.
3.3 Stabilität
Es ist relativ stabil gegenüber Säuren und Laugen und kann über einen längeren Zeitraum im pH-Bereich von 3 bis 1 l gelagert werden, wobei sich seine Viskosität nicht merklich verändert. Die wässrige Hypromelloselösung (HPMC) wirkt schimmelhemmend und behält ihre gute Viskositätsstabilität auch bei Langzeitlagerung bei. Pharmazeutische Hilfsstoffe mit HPMC weisen eine höhere Qualitätsstabilität auf als solche mit traditionellen Hilfsstoffen (wie Dextrin, Stärke usw.).
3.4 Einstellbarkeit der Viskosität
Verschiedene Viskositätsderivate von HPMC können in unterschiedlichen Verhältnissen gemischt werden, und ihre Viskosität kann sich nach einer bestimmten Regel ändern und weist eine gute lineare Beziehung auf, sodass sie je nach den Anforderungen ausgewählt werden kann.
3.5 Metabolische Trägheit
HPMC wird im Körper weder absorbiert noch verstoffwechselt und liefert keine Kalorien, daher ist es ein sicherer Hilfsstoff für Arzneimittelzubereitungen.
3.6 Sicherheit
HPMC gilt allgemein als ungiftig und nicht reizend. Die mittlere letale Dosis (LD50) beträgt für Mäuse 5 g/kg und für Ratten 5,2 g/kg. Die tägliche Dosis ist für den Menschen unbedenklich.
4. Anwendung von HPMC in Präparaten
4.1 Verwendung als Filmbeschichtungsmaterial und Filmbildungsmaterial
Hypromellose (HPMC) dient als Filmüberzugsmaterial für Tabletten. Im Vergleich zu herkömmlichen Filmtabletten, wie z. B. zuckerüberzogenen Tabletten, bieten Filmtabletten keine offensichtlichen Vorteile hinsichtlich Geschmacks- und Aussehensmaskierung, weisen jedoch eine höhere Härte, bessere Abriebfestigkeit, geringere Feuchtigkeitsaufnahme, schnelleren Zerfall, geringere Gewichtszunahme des Films und weitere Qualitätsmerkmale auf. Die niedrigviskose Variante wird als wasserlösliches Filmüberzugsmaterial für Tabletten und Pillen verwendet, die hochviskose Variante hingegen als Filmüberzugsmaterial für organische Lösungsmittelsysteme. Die übliche Konzentration liegt zwischen 2,0 % und 20 %.
4.2 als Bindemittel und Sprengmittel
Die niedrigviskose Variante dieses Produkts kann als Bindemittel und Sprengmittel für Tabletten, Pillen und Granulate verwendet werden, die hochviskose Variante hingegen nur als Bindemittel. Die Dosierung variiert je nach Produkt und Anforderung. Im Allgemeinen beträgt die Bindemittelmenge für Trockengranulattabletten 5 % und für Nassgranulattabletten 2 %.
4.3 Als Suspensionsmittel
Suspendiermittel sind viskose, hydrophile Gelsubstanzen. Durch ihren Einsatz in Suspensionen verlangsamen sie die Sedimentationsgeschwindigkeit von Partikeln und lagern sich an deren Oberfläche an, um deren Polymerisation und Kondensation zu verhindern. Suspendiermittel spielen eine entscheidende Rolle bei der Herstellung von Suspensionen. HPMC ist ein hervorragendes Suspendiermittel. Die darin gelöste kolloidale Lösung reduziert die Oberflächenspannung an der Flüssig-Fest-Grenzfläche und die freie Energie kleiner Feststoffpartikel, wodurch die Stabilität des heterogenen Dispersionssystems erhöht wird. Dieses Produkt ist eine hochviskose Suspensionsflüssigkeit, die als Suspendiermittel hergestellt wird. Es besitzt eine gute Suspendierwirkung, ist leicht redispergierbar, nicht klebrig und führt zu feinen, flockigen Partikeln. Die übliche Dosierung liegt zwischen 0,5 % und 1,5 %.
4.4 Wird als Blocker, Mittel zur langsamen und kontrollierten Freisetzung sowie als Porenbildner verwendet
Die hochviskose Variante dieses Produkts dient zur Herstellung von hydrophilen Gelmatrix-Retardtabletten sowie von Retardierungsverzögerern und Wirkstoffen mit kontrollierter Freisetzung für Retardtabletten mit Mischmaterialmatrix. Sie bewirkt eine verzögerte Wirkstofffreisetzung. Die Anwendungskonzentration liegt zwischen 10 % und 80 % (w/w). Die niedrigviskose Variante wird als Porenbildner für Retard- oder kontrollierte Freisetzungsformulierungen eingesetzt. Die für die therapeutische Wirkung dieser Tablettenart erforderliche Initialdosis wird schnell erreicht, anschließend erfolgt die verzögerte oder kontrollierte Freisetzung, wodurch eine wirksame Wirkstoffkonzentration im Blut aufrechterhalten wird. Hypromellose hydratisiert und bildet bei Kontakt mit Wasser eine Gelschicht. Der Freisetzungsmechanismus des Wirkstoffs aus der Matrixtablette beruht hauptsächlich auf der Diffusion und Erosion der Gelschicht.
4.5 Schutzkleber, der als Verdickungsmittel und Kolloid verwendet wird
Wird dieses Produkt als Verdickungsmittel verwendet, beträgt die übliche Konzentration 0,45 % bis 1,0 %. Es kann außerdem die Stabilität hydrophober Klebstoffe erhöhen, ein Schutzkolloid bilden, die Verklumpung und Agglomeration von Partikeln verhindern und somit die Bildung von Ablagerungen hemmen. Die übliche Konzentration hierfür liegt bei 0,5 % bis 1,5 %.
4.6 Verwendung als Kapselmaterial
Üblicherweise besteht die Kapselhülle hauptsächlich aus Gelatine. Die Herstellung der Kapselhülle ist zwar einfach, birgt aber einige Probleme und Nebenwirkungen, wie beispielsweise einen unzureichenden Schutz feuchtigkeits- und sauerstoffempfindlicher Wirkstoffe, eine verminderte Wirkstofffreisetzung und eine verzögerte Auflösung der Kapselhülle während der Lagerung. Daher wird Hypromellose als Ersatz für das Kapselmaterial verwendet, was die Formbarkeit und Wirksamkeit der Kapseln verbessert und sich im In- und Ausland weit verbreitet hat.
4.7 Als Bioadhäsiv
Die bioadhäsive Technologie nutzt Hilfsstoffe mit bioadhäsiven Polymeren, die an der biologischen Schleimhaut haften. Dadurch wird der Kontakt zwischen Präparat und Schleimhaut verstärkt und die Wirkstofffreisetzung sowie die Absorption über die Schleimhaut verbessert, was den Behandlungserfolg ermöglicht. Dieses Verfahren findet breite Anwendung, beispielsweise zur Behandlung von Erkrankungen der Nasen- und Mundschleimhaut. Die gastrointestinale Bioadhäsionstechnologie ist ein in den letzten Jahren entwickeltes, neuartiges Arzneimittelverabreichungssystem. Sie verlängert nicht nur die Verweildauer von Arzneimitteln im Magen-Darm-Trakt, sondern verbessert auch den Kontakt des Wirkstoffs mit der Zellmembran am Absorptionsort und verändert deren Fluidität. Dadurch wird die Penetration des Wirkstoffs in die Epithelzellen des Dünndarms erhöht und somit seine Bioverfügbarkeit verbessert.
4.8 Als topisches Gel
Als Haftmittel für die Haut bietet Gel eine Reihe von Vorteilen wie Sicherheit, ästhetische Eigenschaften, einfache Reinigung, geringe Kosten, unkomplizierte Zubereitung und gute Verträglichkeit mit Medikamenten. In den letzten Jahren hat es große Beachtung gefunden und sich zu einem wichtigen Entwicklungszweig für äußerliche Hautpräparate entwickelt.
4.9 Als Fällungsinhibitor im Emulgiersystem
Veröffentlichungsdatum: 16. Dezember 2021