1. الطبيعة الأساسية لـ HPMC
هيبروميلوز، واسمه الإنجليزي هيدروكسي بروبيل ميثيل سلولوز، ويُعرف اختصارًا بـ HPMC. صيغته الجزيئية هي C8H15O8-(C10H18O6)n-C8H15O8، ووزنه الجزيئي حوالي 86000. هذا المنتج مادة شبه اصطناعية، تتكون من جزء من مجموعة الميثيل وجزء من إيثر بولي هيدروكسي بروبيل السليلوز. يمكن تصنيعه بطريقتين: الأولى هي معالجة ميثيل السليلوز من الدرجة المناسبة بهيدروكسيد الصوديوم (NaOH)، ثم تفاعله مع أكسيد البروبيلين تحت درجة حرارة وضغط مرتفعين. يجب أن يكون وقت التفاعل كافيًا لربط مجموعتي الميثيل والهيدروكسي بروبيل بالإيثر. يرتبط شكل الإيثر بحلقة أنهيدروغلوكوز السليلوز، ويمكن الوصول إلى الدرجة المطلوبة. أما الطريقة الأخرى فهي معالجة ألياف القطن أو لب الخشب بالصودا الكاوية، ثم الحصول عليها بالتفاعل مع الميثان المكلور وأكسيد البروبيلين على التوالي، ثم تكريرها وطحنها وتحويلها إلى مسحوق أو حبيبات ناعمة ومتجانسة. يُعدّ هيدروكسي بروبيل ميثيل سليلوز (HPMC) نوعًا من السليلوز النباتي الطبيعي، وهو أيضًا مادة مساعدة صيدلانية ممتازة، وله مصادر متعددة. في الوقت الحاضر، يُستخدم على نطاق واسع محليًا ودوليًا، وهو من أكثر المواد المساعدة الصيدلانية استخدامًا في الأدوية الفموية.
لون هذا المنتج أبيض إلى أبيض حليبي، وهو غير سام وعديم الطعم، ويأتي على شكل مسحوق حبيبي أو ليفي سهل الانسياب. يتميز بثباته النسبي عند تعرضه للضوء والرطوبة. ينتفخ في الماء البارد مكونًا محلولًا غروانيًا أبيض حليبيًا ذو لزوجة معينة. قد تحدث ظاهرة التحول من الحالة السائلة إلى الحالة الهلامية نتيجة لتغير درجة حرارة تركيز معين من المحلول. يذوب بسهولة في الكحول بتركيز 70% أو ثنائي ميثيل كيتون، ولا يذوب في الكحول اللامائي أو الكلوروفورم أو الإيثوكسي إيثان.
يتمتع الهيبروميلوز بثبات جيد عندما يكون الرقم الهيدروجيني بين 4.0 و 8.0، ويمكن أن يبقى مستقرًا بين 3.0 و 11.0. بعد التخزين لمدة 10 أيام عند درجة حرارة 20 درجة مئوية ورطوبة نسبية 80%، يبلغ معامل امتصاص الرطوبة للهيبروميلوز 6.2%.
نظراً لاختلاف محتوى مجموعتي الميثوكسي والهيدروكسي بروبيل في بنية الهيبروميلوز، فقد ظهرت أنواع مختلفة من المنتجات. عند تركيز محدد، تتميز هذه المنتجات بلزوجة ودرجة حرارة تبلور حراري محددة، وبالتالي، لها خصائص مختلفة ويمكن استخدامها لأغراض متنوعة. تختلف مواصفات وتعبيرات هذا النموذج في دساتير الأدوية في مختلف البلدان: يعتمد دستور الأدوية الأوروبي على درجات مختلفة من اللزوجة ودرجات الاستبدال المختلفة للمنتجات المتوفرة في السوق. ويتم التعبير عنها بالدرجة متبوعة برقم. الوحدة هي ملي باسكال.ثانية (mPa•s). بعد إضافة أربعة أرقام للإشارة إلى محتوى ونوع كل مجموعة بديلة في الهيبروميلوز، على سبيل المثال، هيبروميلوز 2208، يمثل أول رقمين النسبة المئوية التقريبية لمجموعة الميثوكسي، ويمثل الرقمان الأخيران النسبة المئوية التقريبية لمجموعة الهيدروكسي بروبيل.
2. طريقة إذابة هيدروكسي بروبيل ميثيل سليلوز في الماء
2.1 طريقة الماء الساخن
بما أن الهيبروميلوز لا يذوب في الماء الساخن، فإنه يمكن تشتيته بشكل متجانس في الماء الساخن في المرحلة الأولية، ثم عند تبريده، يتم وصف طريقتين نموذجيتين على النحو التالي:
(1) ضع الكمية المطلوبة من الماء الساخن في الوعاء وسخّنه إلى حوالي 70 درجة مئوية. أضف المنتج تدريجيًا مع التحريك البطيء. في البداية، يطفو المنتج على سطح الماء، ثم يتحول تدريجيًا إلى معجون. اترك المعجون ليبرد.
(2) أضف ثلث أو ثلثي الكمية المطلوبة من الماء إلى الوعاء وسخنه إلى 70 درجة مئوية لتشتيت المنتج لتحضير معلق مائي ساخن، ثم أضف الكمية المتبقية من الماء البارد أو الماء المثلج إلى المعلق المائي الساخن. في المعلق، برد الخليط بعد التقليب.
2.2 طريقة خلط المسحوق
تُوزّع جزيئات المسحوق والمكونات المسحوقة الأخرى بكميات مساوية أو أكبر بشكل كامل عن طريق الخلط الجاف، ثم يُضاف الماء لإذابتها. عند هذه المرحلة، يمكن إذابة الهيبروميلوز دون تكتل.
3. مزايا هيدروكسي بروبيل ميثيل سليلوز
3.1 قابلية الذوبان في الماء البارد
يذوب في الماء البارد عند درجة حرارة أقل من 40 درجة مئوية أو في الإيثانول بتركيز 70%. وهو غير قابل للذوبان أساسًا في الماء الساخن عند درجة حرارة أعلى من 60 درجة مئوية، ولكنه قابل للتجمد.
3.2 الخمول الكيميائي
يُعدّ الهيبروميلوز (HPMC) نوعًا من إيثرات السليلوز غير الأيونية. لا يحمل محلوله أي شحنة أيونية، ولا يتفاعل مع أملاح المعادن أو المركبات العضوية الأيونية. لذلك، لا تتفاعل معه السواغات الأخرى أثناء عملية التحضير.
3.3 الاستقرار
يتميز هذا المنتج بثباته النسبي في كل من الوسط الحمضي والقلوي، ويمكن تخزينه لفترات طويلة عند درجة حموضة تتراوح بين 3 و1 لتر، دون أن تتغير لزوجته بشكل ملحوظ. يتمتع محلول هيبروميلوز (HPMC) المائي بتأثير مضاد للعفن، ويحافظ على ثبات لزوجته بشكل جيد أثناء التخزين طويل الأمد. تتميز السواغات الصيدلانية التي تستخدم HPMC بثبات جودة أفضل من تلك التي تستخدم السواغات التقليدية (مثل الدكسترين والنشا، وغيرها).
3.4 قابلية تعديل اللزوجة
يمكن خلط مشتقات HPMC ذات اللزوجة المختلفة بنسب مختلفة، ويمكن أن تتغير لزوجتها وفقًا لقاعدة معينة، ولها علاقة خطية جيدة، لذلك يمكن اختيارها وفقًا للمتطلبات.
3.5 القصور الأيضي
لا يتم امتصاص أو استقلاب HPMC في الجسم، ولا يوفر سعرات حرارية، لذا فهو مادة مساعدة آمنة للمستحضرات الطبية.
3.6 الأمن
يُعتقد عمومًا أن هيدروكسي بروبيل ميثيل سليلوز (HPMC) مادة غير سامة وغير مهيجة. تبلغ الجرعة المميتة المتوسطة للفئران 5 غ/كغ، وللجرذان 5.2 غ/كغ. الجرعة اليومية غير ضارة بجسم الإنسان.
4. استخدام هيدروكسي بروبيل ميثيل سليلوز في المستحضرات
4.1 يستخدم كمادة طلاء للأغشية ومادة تشكيل الأغشية
يُستخدم هيدروكسي بروبيل ميثيل سليلوز (HPMC) كمادة تغليف للأقراص. بالمقارنة مع الأقراص المغلفة التقليدية، كالأقراص المغلفة بالسكر، لا تتميز الأقراص المغلفة بمزايا واضحة في إخفاء الطعم أو المظهر، ولكنها تتميز بصلابة وهشاشة أفضل، وامتصاص رطوبة أقل، وتفتت أسرع، وزيادة في وزن الغلاف، وغيرها من مؤشرات الجودة. يُستخدم النوع ذو اللزوجة المنخفضة من هذا المنتج كمادة تغليف قابلة للذوبان في الماء للأقراص والحبوب، بينما يُستخدم النوع ذو اللزوجة العالية كمادة تغليف لأنظمة المذيبات العضوية. يتراوح تركيز الاستخدام عادةً بين 2.0% و20%.
4.2 كمادة رابطة ومفككة
يمكن استخدام النوع ذي اللزوجة المنخفضة من هذا المنتج كمادة رابطة ومفككة للأقراص والحبوب والحبيبات، بينما يُستخدم النوع ذو اللزوجة العالية كمادة رابطة فقط. وتختلف الجرعة باختلاف النماذج والمتطلبات. عمومًا، تبلغ نسبة المادة الرابطة المستخدمة في أقراص التحبيب الجاف 5%، وفي أقراص التحبيب الرطب 2%.
4.3 كعامل معلق
عامل التعليق مادة هلامية لزجة محبة للماء. يُبطئ استخدام عامل التعليق من سرعة ترسب الجزيئات، ويرتبط بسطحها لمنعها من التبلمر والتكتل. يلعب عامل التعليق دورًا حيويًا في إنتاج المعلقات. يُعدّ هيدروكسي بروبيل ميثيل سليلوز (HPMC) من أفضل عوامل التعليق. يُقلل المحلول الغرواني المذاب فيه من التوتر السطحي بين السائل والصلب والطاقة الحرة على الجزيئات الصلبة الصغيرة، مما يُعزز استقرار نظام التشتت غير المتجانس. هذا المنتج عبارة عن سائل معلق عالي اللزوجة مُعدّ كعامل تعليق. يتميز بفعاليته العالية في التعليق، وسهولة إعادة تشتيته، وعدم لزوجته، وتكوينه لجزيئات دقيقة متكتلة. تتراوح نسبته عادةً بين 0.5% و1.5%.
4.4 يستخدم كحاجز، وعامل إطلاق بطيء ومتحكم فيه، وعامل لتكوين المسام
يُستخدم النوع عالي اللزوجة من هذا المنتج في تحضير أقراص ذات مصفوفة هلامية محبة للماء، تُستخدم كمثبطات وعوامل تحكم في إطلاق الدواء في أقراص ذات مصفوفة مختلطة. ويعمل هذا النوع على تأخير إطلاق الدواء، ويتراوح تركيزه المستخدم بين 10% و80% (وزن/وزن). أما النوع منخفض اللزوجة، فيُستخدم كعامل مُكوِّن للمسام في تركيبات الإطلاق المستدام أو المتحكم فيه. يُمكن الوصول بسرعة إلى الجرعة الأولية اللازمة للتأثير العلاجي لهذا النوع من الأقراص، ثم يبدأ تأثير الإطلاق المستدام أو المتحكم فيه، مع الحفاظ على تركيز الدواء الفعال في الدم. يتفاعل الهيبروميلوز مع الماء مُشكِّلاً طبقة هلامية. وتعتمد آلية إطلاق الدواء من القرص بشكل أساسي على انتشار الطبقة الهلامية وتآكلها.
4.5 غراء واقٍ يستخدم كمكثف وغرواني
عند استخدام هذا المنتج كمُكثِّف، يكون تركيزه المعتاد بين 0.45% و1.0%. كما يُمكن لهذا المنتج أن يزيد من استقرار المادة اللاصقة الكارهة للماء، ويُشكِّل طبقة غروانية واقية، ويمنع اندماج الجزيئات وتكتلها، وبالتالي يُثبِّط تكوُّن الرواسب. ويكون تركيزه المعتاد بين 0.5% و1.5%.
4.6 يستخدم كمادة للكبسولات
عادةً ما تكون مادة غلاف الكبسولة هي الجيلاتين بشكل أساسي. عملية إنتاج غلاف كبسولة مينغ بسيطة، لكنها تنطوي على بعض المشاكل والظواهر، مثل ضعف حماية الأدوية الحساسة للرطوبة والأكسجين، وانخفاض ذوبان الدواء، وتأخر تفكك غلاف الكبسولة أثناء التخزين. لذلك، يُستخدم الهيبروميلوز كبديل لمادة الكبسولة في تحضيرها، مما يُحسّن من قابلية تشكيلها وفعاليتها، وقد لاقى رواجًا واسعًا محليًا وعالميًا.
4.7 كمادة لاصقة حيوية
تُعرف تقنية الالتصاق الحيوي، التي تعتمد على استخدام سواغات مع بوليمرات لاصقة حيوياً، بقدرتها على تعزيز استمرارية وقوة التلامس بين المستحضر والغشاء المخاطي، مما يسمح بإطلاق الدواء ببطء وامتصاصه عبر الغشاء المخاطي لتحقيق الهدف العلاجي. وتُستخدم هذه التقنية على نطاق واسع حالياً لعلاج أمراض تجويف الأنف والغشاء المخاطي للفم. أما تقنية الالتصاق الحيوي المعدي المعوي، فهي نوع جديد من أنظمة توصيل الأدوية تم تطويره في السنوات الأخيرة. فهي لا تُطيل فقط مدة بقاء المستحضرات الدوائية في الجهاز الهضمي، بل تُحسّن أيضاً من تلامس الدواء مع غشاء الخلية في موقع الامتصاص، وتُغيّر من سيولة هذا الغشاء. كما تُعزز هذه التقنية قدرة الدواء على اختراق الخلايا الظهارية للأمعاء الدقيقة، مما يُحسّن بدوره من توافره الحيوي.
4.8 كجل موضعي
يتميز الجل، كمستحضر لاصق للبشرة، بمزايا عديدة كالأمان، والجمال، وسهولة التنظيف، وانخفاض التكلفة، وبساطة التحضير، والتوافق الجيد مع الأدوية. وقد حظي باهتمام واسع في السنوات الأخيرة، وأصبح اتجاهاً رئيسياً في تطوير مستحضرات العناية بالبشرة الخارجية.
4.9 كمثبط للترسيب في نظام الاستحلاب
تاريخ النشر: 16 ديسمبر 2021