Hydroxypropylmethylcellulose als pharmazeutischer Hilfsstoff

Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC)

Kategorie: Beschichtungsmaterialien; Membranmaterial; Polymermaterialien mit kontrollierter Wirkstofffreisetzung für Depotpräparate; Stabilisator; Suspensionshilfsmittel, Tablettenklebstoff; Haftverstärkendes Mittel.

1. Produkteinführung

Dieses Produkt ist ein nichtionischer Celluloseether, der äußerlich als weißes, geruchloses und geschmackloses Pulver erscheint. Er ist in Wasser und den meisten polaren organischen Lösungsmitteln löslich und quillt in kaltem Wasser zu einer klaren oder leicht trüben kolloidalen Lösung auf. Die wässrige Lösung weist Oberflächenaktivität, hohe Transparenz und Stabilität auf. HPMC bildet bei Erwärmung ein Heißgel. Nach dem Erhitzen fällt die wässrige Lösung aus und löst sich nach dem Abkühlen wieder auf. Die Gelierungstemperatur variiert je nach Spezifikation. Die Löslichkeit hängt von der Viskosität ab: Je niedriger die Viskosität, desto höher die Löslichkeit. Die Eigenschaften von HPMC unterscheiden sich je nach Spezifikation. Der pH-Wert beeinflusst die Löslichkeit von HPMC in Wasser nicht.

Die Selbstentzündungstemperatur, die Schüttdichte, die Reindichte und die Glasübergangstemperatur betrugen 360 °C, 0,341 g/cm³, 1,326 g/cm³ bzw. 170–180 °C. Nach dem Erhitzen verfärbte es sich bei 190–200 °C braun und verbrannte bei 225–230 °C.

HPMC ist in Chloroform, Ethanol (95 %) und Diethylether nahezu unlöslich, löst sich jedoch in Gemischen aus Ethanol und Methylenchlorid, Methanol und Methylenchlorid sowie Wasser und Ethanol. In geringen Mengen ist HPMC in Gemischen aus Aceton, Methylenchlorid und 2-Propanol sowie in anderen organischen Lösungsmitteln löslich.

Tabelle 1: Technische Indikatoren

Projekt

Messgerät,

60 gd (2910).

65GD(2906)

75GD(2208)

Methoxy %

28,0-32,0

27,0-30,0

19,0–24,0

Hydroxypropoxy %

7,0-12,0

4,0-7,5

4,0-12,0

Geltemperatur ℃

56-64.

62,0-68,0

70,0-90,0

Viskosität in MPa s.

3, 5, 6, 15, 50, 4000

50400 0

100400 0150 00100 000

Gewichtsverlust bei Trockengewicht in %

5,0 oder weniger

Verbrennungsrückstand %

1,5 oder weniger

pH

4,0-8,0

Heavy Metal

20 oder weniger

Arsen

2,0 oder weniger

2. Produktmerkmale

2.1 Hydroxypropylmethylcellulose löst sich in kaltem Wasser zu einer viskosen kolloidalen Lösung. Bereits nach Zugabe zu kaltem Wasser und kurzem Rühren löst sie sich zu einer transparenten Lösung. Im Gegensatz dazu ist sie in heißem Wasser über 60 °C praktisch unlöslich und quillt lediglich auf. Zur Herstellung einer wässrigen Hydroxypropylmethylcellulose-Lösung gibt man am besten einen Teil der Hydroxypropylmethylcellulose in eine bestimmte Menge Wasser, rührt kräftig um, erhitzt die Mischung auf 80–90 °C und gibt dann die restliche Hydroxypropylmethylcellulose hinzu. Abschließend wird mit kaltem Wasser auf die gewünschte Menge aufgefüllt.

2.2 Hydroxypropylmethylcellulose ist ein nichtionischer Celluloseether, dessen Lösung keine ionische Ladung trägt und nicht mit Metallsalzen oder ionischen organischen Verbindungen interagiert, um sicherzustellen, dass HPMC im Herstellungsprozess nicht mit anderen Rohstoffen und Hilfsstoffen reagiert.

2.3 Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) besitzt eine starke antisensible Wirkung, die mit zunehmendem Substitutionsgrad der Molekülstruktur weiter verstärkt wird. Arzneimittel, die HPMC als Hilfsstoff verwenden, weisen im Vergleich zu Arzneimitteln mit anderen traditionellen Hilfsstoffen (Stärke, Dextrin, Puderzucker) eine stabilere Qualität während der Wirkdauer auf.

2.4 Hydroxypropylmethylcellulose ist metabolisch inert. Als pharmazeutischer Hilfsstoff wird sie weder verstoffwechselt noch absorbiert und trägt daher nicht zur Wärmeentwicklung in Arzneimitteln und Lebensmitteln bei. Sie eignet sich besonders für kalorienarme, salzfreie und nicht-allergene Arzneimittel sowie für Lebensmittel für Diabetiker.

2,5HPMC ist relativ stabil gegenüber Säuren und Basen, aber wenn der pH-Wert 2 ~ 11 übersteigt und höhere Temperaturen oder eine längere Lagerzeit hinzukommen, verringert sich der Reifegrad.

2.6 Wässrige Hydroxypropylmethylcellulose-Lösung weist oberflächenaktive Eigenschaften auf und zeigt moderate Oberflächen- und Grenzflächenspannungswerte. Sie emulgiert effektiv in Zweiphasensystemen und eignet sich als wirksamer Stabilisator und Schutzkolloid.

2.7 Wässrige Hydroxypropylmethylcellulose-Lösung besitzt ausgezeichnete filmbildende Eigenschaften und eignet sich gut als Überzugsmaterial für Tabletten und Pillen. Die gebildete Membran ist farblos und widerstandsfähig. Durch Zugabe von Glycerin lässt sich ihre Plastizität erhöhen. Nach der Oberflächenbehandlung wird das Produkt in kaltem Wasser dispergiert, und die Auflösungsgeschwindigkeit kann durch Änderung des pH-Werts gesteuert werden. Es findet Anwendung in Retardpräparaten und magensaftresistenten Zubereitungen.

3. Produktanwendung

3.1. Verwendung als Klebe- und Sprengmittel

HPMC wird zur Förderung der Wirkstoffauflösung und der Freisetzungsrate eingesetzt. Es kann direkt in Lösungsmitteln als Klebstoff gelöst werden. Niedrigviskoses HPMC bildet in Wasser gelöst eine transparente bis elfenbeinfarbene, klebrige Kolloidlösung. Es dient als Klebstoff und Sprengmittel für Tabletten, Pillen und Granulate. Hochviskoses HPMC wird als Klebstoff verwendet. Die Verwendung variiert je nach Art und Anforderung. Die übliche Konzentration liegt zwischen 2 % und 5 %.

Eine wässrige HPMC-Lösung und eine bestimmte Ethanolkonzentration werden zu einem Kompositbindemittel verarbeitet; Beispiel: Eine 2%ige wässrige HPMC-Lösung wurde mit einer 55%igen Ethanollösung gemischt und zur Pelletierung von Amoxicillin-Kapseln verwendet, wodurch die durchschnittliche Auflösung der Amoxicillin-Kapseln ohne HPMC von 38% auf 90% erhöht wurde.

HPMC kann nach der Auflösung mit Stärkesuspensionen unterschiedlicher Konzentration zu einem Kompositklebstoff verarbeitet werden; Die Auflösung von magensaftresistenten Erythromycin-Tabletten erhöhte sich von 38,26 % auf 97,38 %, als 2 % HPMC und 8 % Stärke kombiniert wurden.

2.2. Herstellung von Filmbeschichtungsmaterial und filmbildendem Material

HPMC als wasserlösliches Beschichtungsmaterial weist folgende Eigenschaften auf: mittlere Viskosität der Lösung; einfacher Beschichtungsprozess; gute Filmbildung; Formstabilität und Beschreibbarkeit; Feuchtigkeitsbeständigkeit; Färbe- und Geschmackskorrekturmöglichkeiten. Dieses Produkt wird als wasserlösliche Filmbeschichtung für Tabletten und Pillen mit niedriger Viskosität verwendet. Für nicht-wasserbasierte Filmbeschichtungen mit hoher Viskosität beträgt die Einsatzmenge 2–5 %.

2.3, als Verdickungsmittel und kolloidaler Schutzkleber

HPMC wird als Verdickungsmittel in einer Konzentration von 0,45 % bis 1,0 % eingesetzt und kann als Verdickungsmittel für Augentropfen und künstliche Tränenflüssigkeit verwendet werden; es wird zur Erhöhung der Stabilität hydrophober Klebstoffe, zur Verhinderung von Partikelkoaleszenz und Ausfällung eingesetzt; die übliche Dosierung beträgt 0,5 % bis 1,5 %.

2.4, als Blocker, Langzeitfreisetzungsmittel, Wirkstoff mit kontrollierter Freisetzung und Porenverenger

Das HPMC-Hochviskositätsmodell dient zur Herstellung von Blockern und Wirkstoffen mit kontrollierter Wirkstofffreisetzung für Retardtabletten mit gemischtem Materialgerüst und hydrophilem Gelgerüst. Das Niedrigviskositätsmodell dient als Porenbildner für Retardtabletten, um eine schnelle initiale therapeutische Dosis zu erreichen und anschließend eine anhaltende oder kontrollierte Freisetzung zur Aufrechterhaltung wirksamer Konzentrationen im Blut zu gewährleisten.

2.5. Gel- und Zäpfchenmatrix

Hydrogel-Suppositorien und Magenklebstoffpräparate können unter Ausnutzung der für HPMC in Wasser typischen Hydrogelbildungseigenschaften hergestellt werden.

2.6 Biologische Klebstoffe

Metronidazol wurde mit HPMC und Polycarboxyethylen 934 in einem Mischer zu bioadhäsiven Tabletten mit kontrollierter Wirkstofffreisetzung (250 mg) verarbeitet. In-vitro-Freisetzungstests zeigten, dass das Präparat in Wasser rasch quoll und die Wirkstofffreisetzung durch Diffusion und Kohlenstoffkettenrelaxation gesteuert wurde. Tierversuche ergaben, dass das neue Wirkstofffreisetzungssystem signifikante biologische Adhäsionseigenschaften an der sublingualen Schleimhaut von Rindern aufwies.

2.7, als Federungshilfe

Die hohe Viskosität dieses Produkts macht es zu einem guten Suspensionshilfsmittel für Suspensionsflüssigkeitspräparate; die übliche Dosierung beträgt 0,5 % bis 1,5 %.

4. Anwendungsbeispiele

4.1 Filmbeschichtungslösung: 2 kg HPMC, 2 kg Talkum, 1000 ml Rizinusöl, 1000 ml Twain-80, 1000 ml Propylenglykol, 53000 ml 95%iges Ethanol, 47000 ml Wasser, Pigment nach Bedarf. Die Herstellung kann auf zwei Arten erfolgen.

4.1.1 Herstellung der Lösung zum Auftragen löslicher Pigmente auf Textilien: Die vorgeschriebene Menge HPMC in 95%igem Ethanol einweichen, einen weiteren Pigmentträger in Wasser lösen (ggf. filtrieren), die beiden Lösungen vermengen und gleichmäßig verrühren, bis eine klare Lösung entsteht. 80 % dieser Lösung (20 % zum Polieren) mit der vorgeschriebenen Menge Rizinusöl, Tween-80 und Propylenglykol vermischen.

4.1.2 Herstellung der Beschichtungsflüssigkeit mit unlöslichem Pigment (z. B. Eisenoxid): HPMC wurde über Nacht in 95%igem Ethanol eingeweicht und anschließend mit Wasser verdünnt, um eine 2%ige, transparente HPMC-Lösung herzustellen. 20 % dieser Lösung wurden zum Polieren entnommen. Die verbleibenden 80 % der Lösung wurden zusammen mit Eisenoxid durch Flüssigvermahlung hergestellt. Anschließend wurden die restlichen Komponenten in der vorgeschriebenen Menge hinzugefügt und gründlich vermischt. Beschichtungsprozess: Das Granulatblatt wird in den Beschichtungstopf gegeben. Nach dem Drehen wird die Temperatur mit Heißluft auf 45 °C vorgeheizt. Nun kann die Beschichtung aufgesprüht werden (10–15 ml/min). Nach dem Aufsprühen wird das Blatt weitere 5–10 Minuten mit Heißluft getrocknet. Anschließend wird es aus dem Topf genommen und mindestens 8 Stunden im Trockner getrocknet.

4.2α-Interferon-Augenmembran: 50 μg α-Interferon wurden in 10 ml Salzsäure gelöst, mit 90 ml Ethanol und 0,5 GPHMC vermischt, filtriert, auf einen rotierenden Glasstab aufgetragen, bei 60 °C sterilisiert und an der Luft getrocknet. Dieses Produkt wird zu einem Film verarbeitet.

4.3 Cotrimoxazol-Tabletten (0,4 g ± 0,08 g): SMZ (80 Mesh) 40 kg, Stärke (120 Mesh) 8 kg, 3%ige HPMC-Lösung 18–20 kg, Magnesiumstearat 0,3 kg, TMP (80 Mesh) 8 kg. Die Herstellung erfolgt durch Mischen von SMZ und TMP, anschließend Zugabe von Stärke und 5-minütiges Mischen. Die Mischung wird mit der vorgefertigten 3%igen HPMC-Lösung zu einem weichen Material verarbeitet, durch ein 16-Mesh-Sieb granuliert, getrocknet und anschließend durch ein 14-Mesh-Sieb (Vollkorn) vermahlen. Nach Zugabe von Magnesiumstearat wird die Mischung zu runden Tabletten mit einem Durchmesser von 12 mm geformt und mit dem Aufdruck „SMZco“ versehen. Dieses Produkt dient hauptsächlich als Bindemittel. Die Tabletten lösten sich zu 96 % innerhalb von 20 Minuten auf.

4.4 Piperat-Tabletten (0,25 g): Piperat (80 Mesh) 25 kg, Stärke (120 Mesh) 2,1 kg, Magnesiumstearat in geeigneter Menge. Herstellungsverfahren: Pipeopersäure, Stärke und HPMC werden gleichmäßig vermischt, mit 20%igem Ethanol weich gemacht, granuliert (16 Mesh), getrocknet und anschließend durch ein 14-Mesh-Sieb gesiebt. Danach wird Magnesiumstearat zugesetzt und die Tabletten mit einem 100-mm-Rundband (PPA0,25) verpresst. Dank der Stärke als Sprengmittel beträgt die Auflösungsgeschwindigkeit dieser Tabletten mindestens 80 % innerhalb von 2 Minuten und ist damit höher als bei vergleichbaren Produkten in Japan.

4.5 Künstliche Tränen HPMC-4000, HPMC-4500 oder HPMC-5000 0,3 g, Natriumchlorid 0,45 g, Kaliumchlorid 0,37 g, Borax 0,19 g, 10%ige Ammoniumchlorbenzylammoniumlösung 0,02 ml, Wasser zu 100 ml hinzufügen. Die Herstellung erfolgt wie folgt: HPMC wird in 15 ml Wasser gelöst und bei 80–90 °C mit 35 ml Wasser aufgefüllt. Anschließend werden die restlichen Komponenten in 40 ml wässriger Lösung gleichmäßig vermischt. Danach wird mit Wasser aufgefüllt, erneut gründlich vermischt und über Nacht stehen gelassen. Anschließend wird vorsichtig filtriert und das Filtrat in einen verschlossenen Behälter gegeben. Die Sterilisation erfolgt 30 Minuten lang bei 98–100 °C, wodurch ein pH-Wert zwischen 8,4 und 8,6 erreicht wird. Dieses Produkt wird bei Tränenmangel eingesetzt und ist ein guter Tränenersatz. Bei Verwendung in der Vorderkammermikroskopie kann die Dosierung des Produkts entsprechend erhöht werden; eine Konzentration von 0,7 % bis 1,5 % ist angemessen.

4.6 Meththorphan-Retardtabletten: Meththorphanharzsalz 187,5 mg, Lactose 40,0 mg, PVP 70,0 mg, Siliciumdioxid 10 mg, 40,0 mg GHPMC-603, ~40,0 mg mikrokristalline Cellulosephthalat-102 und Magnesiumstearat 2,5 mg. Die Tabletten werden nach Standardverfahren hergestellt. Dieses Produkt dient der kontrollierten Wirkstofffreisetzung.

4.7 Für die Herstellung von Avantomycin-III-Tabletten wurden 2149 g Avantomycin-III-Monohydrat und 1000 ml Isopropanol in einer 15%igen (Massenkonzentration) Eudragit L-100-Mischung (9:1) gerührt, vermischt, granuliert und bei 35 °C getrocknet. Das getrocknete Granulat (575 g) wurde gründlich mit 62,5 g Hydroxypropylcellulose E-50 vermischt. Anschließend wurden 7,5 g Stearinsäure und 3,25 g Magnesiumstearat zu den Tabletten gegeben, um eine kontinuierliche Wirkstofffreisetzung zu erzielen. Dieses Produkt dient als Depotpräparat.

4.8 Nifedipin-Granulat mit verzögerter Wirkstofffreisetzung: 1 Teil Nifedipin, 3 Teile Hydroxypropylmethylcellulose und 3 Teile Ethylcellulose wurden mit einem Lösungsmittelgemisch (Ethanol:Methylenchlorid = 1:1) vermischt. Anschließend wurden 8 Teile Maisstärke zugegeben, um das Granulat mittels mittellöslicher Methode herzustellen. Die Wirkstofffreisetzungsrate des Granulats wurde durch pH-Wert-Änderungen nicht beeinflusst und war langsamer als die von handelsüblichen Granulaten. Zwölf Stunden nach oraler Gabe betrug die Blutkonzentration beim Menschen 12 mg/ml, ohne dass individuelle Unterschiede festgestellt wurden.

4.9 Propranololhydrochlorid-Retardkapseln: 60 kg Propranololhydrochlorid und 40 kg mikrokristalline Cellulose werden mit 50 l Wasser zu Granulat verarbeitet. 1 kg HPMC und 9 kg EC werden in 200 l eines Lösungsmittelgemisches (Methylenchlorid:Methanol = 1:1) zu einer Beschichtungslösung vermischt. Diese wird mit einer Flussrate von 750 ml/min auf die kugelförmigen Partikel aufgesprüht, durch ein Sieb mit einer Porengröße von 1,4 mm gesiebt und anschließend mit einer handelsüblichen Kapselfüllmaschine in Steinkapseln abgefüllt. Jede Kapsel enthält 160 mg Propranololhydrochlorid-Partikel.

4.10 Naprolol HCL-Skeletttabletten wurden durch Mischen von Naprolol HCL :HPMC : CMC-NA im Verhältnis 1 : 0,25 : 2,25 hergestellt. Die Wirkstofffreisetzungsrate entsprach innerhalb von 12 Stunden nahezu nullter Ordnung.

Andere Wirkstoffe können ebenfalls aus gemischten Grundgerüstmaterialien hergestellt werden, beispielsweise Metoprolol:HPMC:CMC-NA im Verhältnis 1:1,25:1,25 oder Allylprolol:HPMC im Verhältnis 1:2,8:2,92. Die Wirkstofffreisetzung erfolgte innerhalb von 12 Stunden nahezu nullter Ordnung.

4.11 Skeletttabletten mit einem Wirkstoffgemisch aus Ethylaminosinderivaten wurden nach Standardverfahren unter Verwendung eines Gemisches aus mikrokristallinem Kieselgel und CMC-NA:HPMC im Verhältnis 1:0,7:4,4 hergestellt. Der Wirkstoff konnte sowohl in vitro als auch in vivo über 12 Stunden freigesetzt werden, wobei ein lineares Freisetzungsprofil mit guter Korrelation beobachtet wurde. Die Ergebnisse des beschleunigten Stabilitätstests gemäß FDA-Richtlinien lassen auf eine Lagerfähigkeit des Produkts von bis zu 2 Jahren schließen.

4.12 HPMC (50 mPa·s) (5 Teile), HPMC (4000 mPa·s) (3 Teile) und HPC1 wurden in 1000 Teilen Wasser gelöst, 60 Teile Paracetamol und 6 Teile Kieselgel hinzugegeben, mit einem Homogenisator gerührt und sprühgetrocknet. Dieses Produkt enthält 80 % des Wirkstoffs.

4.13 Theophyllin-Hydrophilgel-Skelett-Tabletten wurden nach dem Gesamtgewicht der Tablette berechnet. Üblicherweise wurden 18–35 % Theophyllin, 7,5–22,5 % HPMC, 0,5 % Lactose und eine geeignete Menge hydrophober Gleitmittel zu Tabletten mit kontrollierter Wirkstofffreisetzung hergestellt, die nach oraler Verabreichung eine effektive Blutkonzentration im menschlichen Körper für 12 Stunden aufrechterhalten können.