הידרוקסיפרופיל מתיל צלולוז כחומר עזר תרופתי

הידרוקסיפרופיל מתילצלולוז (HPMC)

קטגוריה: חומרי ציפוי; חומר ממברנה; חומרי פולימר מבוקרי מהירות לתכשירים בשחרור איטי; חומר ייצוב; חומר עזר להשעיה, דבק לטבליות; חומר הידבקות מחוזק.

1. הצגת מוצר

מוצר זה הוא אתר תאית לא יוני, הנצפה חיצונית כאבקה לבנה, חסר ריח וחסר טעם, מסיס במים וברוב הממסים האורגניים הקוטביים, מתנפח במים קרים לתמיסה קולואידית צלולה או מעט עכורה. לתמיסה המימית פעילות פני השטח, שקיפות גבוהה וביצועים יציבים. ל-HPMC יש תכונה של ג'ל חם. לאחר החימום, התמיסה המימית של המוצר יוצרת משקעים בג'ל, ולאחר מכן מתמוססת לאחר קירור. טמפרטורת הג'ל משתנה לפי מפרטים שונים. המסיסות משתנה עם הצמיגות, ככל שהצמיגות נמוכה יותר, כך המסיסות גדולה יותר, ויש הבדלים מסוימים בין מפרטים שונים של תכונות HPMC, HPMC מומס במים אינו מושפע מערך ה-pH.

טמפרטורת הבעירה הספונטנית, צפיפות החילוף, הצפיפות האמיתית וטמפרטורת המעבר הזכוכיתי היו 360℃, 0.341 גרם/סמ"ק, 1.326 גרם/סמ"ק ו-170 ~ 180℃, בהתאמה. לאחר החימום, הוא משחים ב-190 ~ 200 מעלות צלזיוס ונשרף ב-225 ~ 230 מעלות צלזיוס.

HPMC כמעט בלתי מסיס בכלורופורם, אתנול (95%) ודיאתיל אתר, והוא מומס בתערובת של אתנול ומתילן כלוריד, תערובת של מתנול ומתילן כלוריד, ותערובת של מים ואתנול. רמות מסוימות של HPMC מסיסות בתערובות של אצטון, מתילן כלוריד ו-2-פרופנול, כמו גם בממסים אורגניים אחרים.

טבלה 1: אינדיקטורים טכניים

פּרוֹיֶקט

מַד,

60 גדוד (2910).

65GD(2906)

75GD(2208)

מתוקסי%

28.0-32.0

27.0-30.0

19.0-24.0

% הידרוקסיפרופוקסי

7.0-12.0

4.0-7.5

4.0-12.0

טמפרטורת ג'ל ℃

56-64.

62.0-68.0

70.0-90.0

צמיגות mpa/s

3,5,6,15,50,4000

50400 0

100400 0150 00100 000

אחוז ירידה במשקל יבש

5.0 או פחות

שאריות שריפה %

1.5 או פחות

pH

4.0-8.0

מטאל כבד

20 או פחות

אַרסָן

2.0 או פחות

2. תכונות המוצר

2.1 הידרוקסיפרופיל מתילצלולוז מומס במים קרים ליצירת תמיסה קולואידלית צמיגה. כל עוד מוסיפים אותה למים קרים ומערבבים קלות, ניתן להמיס אותה לתמיסה שקופה. לעומת זאת, היא אינה מסיסה במים חמים מעל 60 מעלות צלזיוס ויכולה רק להתנפח. בהכנת תמיסה מימית של הידרוקסיפרופיל מתילצלולוז, עדיף להוסיף חלק מההידרוקסיפרופיל מתילצלולוז לכמות מסוימת של מים, לערבב במרץ, לחמם ל-80 ~ 90 מעלות צלזיוס, ולאחר מכן להוסיף את יתרת הידרוקסיפרופיל מתילצלולוז, ולבסוף להשתמש במים קרים כדי להשלים עד לכמות הנדרשת.

2.2 הידרוקסיפרופיל מתילצלולוז הוא אתר צלולוז לא יוני, התמיסה שלו אינה נושאת מטען יוני, אינה מקיימת אינטראקציה עם מלחי מתכת או תרכובות אורגניות יוניות, על מנת להבטיח ש-HPMC לא יגיב עם חומרי גלם וחומרים בלתי פעילים אחרים בתהליך ייצור ההכנה.

2.3 הידרוקסיפרופיל מתילצלולוז בעל יכולת חזקה נגד רגישות, ועם העלייה בדרגת ההחלפה במבנה המולקולרי, גם היכולת נגד רגישות משתפרת. לתרופות המשתמשות ב-HPMC כחומרים בלתי פעילים יש איכות יציבה יותר בתקופת היעילות בהשוואה לתרופות המשתמשות בחומרים בלתי פעילים מסורתיים אחרים (עמילן, דקסטרין, אבקת סוכר).

2.4 הידרוקסיפרופיל מתילצלולוז הוא אינרטי מבחינה מטבולית. כחומר לא פעיל בתרופות, הוא אינו עובר מטבוליזם או נספג, ולכן אינו מספק חום בתרופות ובמזון. יש לו יכולת יישום ייחודית בתרופות בעלות ערך קלורי נמוך, ללא מלח, לא אלרגניות ובמזון לחולי סוכרת.

2.5HPMC יציב יחסית לחומצות ובסיסים, אך אם ה-pH עולה על 2 ~ 11 ומושפע מטמפרטורה גבוהה יותר או זמן אחסון ארוך יותר, הדבר יפחית את מידת ההבשלה.

2.6 תמיסה מימית של הידרוקסיפרופיל מתילצלולוז יכולה לספק פעילות שטח, ולהראות ערכי מתח שטח ומתח בין-פנים מתונים. יש לה אמולסיה יעילה במערכת דו-פאזית וניתן להשתמש בה כמייצב יעיל וכקולואיד מגן.

2.7 לתמיסה מימית של הידרוקסיפרופיל מתילצלולוז יש תכונות יצירת שכבה מצוינות, והיא חומר ציפוי טוב לטבליות וכדורים. הממברנה שנוצרת על ידה היא חסרת צבע וקשיחה. אם מוסיפים גליצרול, ניתן להגביר את הפלסטיות שלה. לאחר טיפול פני השטח, המוצר מפוזר במים קרים, וניתן לשלוט בקצב ההמסה על ידי שינוי סביבת ה-pH. הוא משמש בתכשירים בעלי שחרור איטי ותכשירים מצופים אנטריים.

3. יישום מוצר

3.1. משמש כדבק וחומר פירוק

HPMC משמש לקידום המסת תרופות והגדלת מידת השחרור שלהן, ניתן להמיס אותו ישירות בממס כדבק. צמיגות נמוכה של HPMC המומס במים יוצר תמיסת קולואיד שקופה עד דביקה, טבליות, כדורים, גרגירים על הדבק וחומר התפרקות, וצמיגות גבוהה כדבק, השימוש בו רק עקב סוגים שונים ודרישות שונות, הממוצע הוא 2% ~ 5%.

תמיסה מימית של HPMC וריכוז מסוים של אתנול ליצירת חומר מקשר מורכב; דוגמה: תמיסה מימית של 2% HPMC מעורבבת עם תמיסת אתנול של 55% שימשה לייצור גלולות של כמוסות אמוקסיצילין, כך שההמסה הממוצעת של כמוסות אמוקסיצילין עלתה מ-38% ל-90% ללא HPMC.

ניתן לייצר HPMC מדבק מרוכב עם ריכוז שונה של עמילן לאחר המסה; המסת טבליות מצופות אריתרומיצין גדלה מ-38.26% ל-97.38% כאשר שולבו 2% HPMC ו-8% עמילן.

2.2. ייצור חומר ציפוי סרט וחומר ליצירת סרט

ל-HPMC כחומר ציפוי מסיס במים יש את המאפיינים הבאים: צמיגות תמיסה בינונית; תהליך הציפוי פשוט; תכונת יצירת שכבה טובה; יכול לשמור על צורת החלק והכתיבה; יכול להיות עמיד לחות; יכול לתקן צבע וטעם. מוצר זה משמש כציפוי שכבה מסיס במים לטבליות וכדורים בעלי צמיגות נמוכה, ולציפוי שכבה שאינו על בסיס מים עם צמיגות גבוהה, כמות השימוש היא 2%-5%.

2.3, כחומר מעבה ודבק הגנה קולואידי

HPMC המשמש כחומר מעבה הוא 0.45% ~ 1.0%, ניתן להשתמש בו כטיפות עיניים וחומר מעבה לדמעות מלאכותיות; משמש להגברת היציבות של דבק הידרופובי, מניעת התלכדות חלקיקים ומשקעים, המינון הרגיל הוא 0.5% ~ 1.5%.

2.4, כחוסם, חומר שחרור איטי, חומר שחרור מבוקר וחומר נקבוביות

מודל HPMC בעל צמיגות גבוהה משמש להכנת חוסמי חומרים וחומרי שחרור מבוקרים של טבליות שחרור מושהה בעלות שלד חומרים מעורבים וטבליות שחרור מושהה בעלות שלד ג'ל הידרופילי. מודל הצמיגות הנמוכה הוא חומר גורם נקבוביות עבור טבליות בשחרור מושהה או שחרור מבוקר, כך שהמינון הטיפולי הראשוני של טבליות כאלה מתקבל במהירות, ולאחר מכן שחרור מושהה או שחרור מבוקר כדי לשמור על ריכוזים יעילים בדם.

2.5. ג'ל ומטריצה ​​של נרות

ניתן להכין נרות הידרוג'ל ותכשירים עם דבק לקיבה באמצעות המאפיין של יצירת הידרוג'ל המשמש בדרך כלל על ידי HPMC במים.

2.6 חומרי דבק ביולוגיים

מטרונידזול עורבב עם HPMC ופוליקרבוקסילאתילן 934 במיקסר כדי ליצור טבליות שחרור מבוקר ביו-דבקיות המכילות 250 מ"ג. מבחן המסה חוץ-גופית הראה כי התכשיר תפח במהירות במים, ושחרור התרופה נשלט על ידי דיפוזיה והרפיית שרשרת הפחמן. יישום בבעלי חיים הראה כי למערכת שחרור התרופה החדשה תכונות הידבקות ביולוגיות משמעותיות לרירית תת-לשונית של בקר.

2.7, כעזר מתלה

הצמיגות הגבוהה של מוצר זה היא עזר טוב לתלייה בתכשירים נוזליים לתלייה, המינון הרגיל שלו הוא 0.5% ~ 1.5%.

4. דוגמאות יישום

4.1 תמיסת ציפוי סרט: 2 ק"ג HPMC, 2 ק"ג טלק, 1000 מ"ל שמן קיק, 1000 מ"ל Twain-80, 1000 מ"ל פרופילן גליקול, 53000 מ"ל אתנול 95%, 47000 מ"ל מים, כמות פיגמנט מתאימה. ישנן שתי דרכים להכין זאת.

4.1.1 הכנת נוזל לבגדים מצופה פיגמנט מסיס: הוסיפו את הכמות שנקבעה של HPMC לאתנול 95%, השרו אותו למשך הלילה, המיסו וקטור פיגמנט נוסף במים (סננו במידת הצורך), שלבו את שתי התמיסות וערבבו באופן שווה עד לקבלת תמיסה שקופה. ערבבו 80% מהתמיסה (20% להברקה) עם הכמות שנקבעה של שמן קיק, Tween-80 ופרופילן גליקול.

4.1.2 הכנת נוזל ציפוי HPMC עם פיגמנט בלתי מסיס (כגון תחמוצת ברזל). HPMC הושרה באתנול 95% למשך הלילה, ומים נוספו כדי ליצור תמיסה שקופה של 2% HPMC. 20% מהתמיסה הזו הוצאו לליטוש, ואת 80% התמיסה הנותרים ותחמוצת הברזל הכינו בשיטת טחינה נוזלית, ולאחר מכן נוספו כמות מרשם של רכיבים אחרים וערבבו באופן שווה לשימוש. תהליך ציפוי נוזל הציפוי: שפכו את יריעת הגרעינים לתוך כלי ציפוי הסוכר, לאחר הסיבוב, האוויר החם מתחמם מראש ל-45 מעלות צלזיוס, ניתן לרסס את הציפוי, לשלוט בזרימה של 10 ~ 15 מ"ל/דקה, לאחר הריסוס, המשך לייבש עם אוויר חם במשך 5 ~ 10 דקות, ניתן להוציא את המכשיר ולהכניס למייבש לייבוש במשך יותר מ-8 שעות.

קרום עין 4.2α-אינטרפרון 50 מיקרוגרם של α-אינטרפרון הומסו ב-10 מ"ל (0.01 מ"ל) חומצה הידרוכלורית, עורבבו עם 90 מ"ל אתנול ו-0.5GHPMC, סוננו, צופו על מוט זכוכית מסתובב, עוקרו ב-60 מעלות צלזיוס ויובשו באוויר. מוצר זה משמש לחומר סרט.

4.3 טבליות קוטרימוקסאזול (0.4 גרם ± 0.08 גרם) SMZ (80 רשת) 40 ק"ג, עמילן (120 רשת) 8 ק"ג, תמיסה מימית של 3%HPMC 18-20 ק"ג, מגנזיום סטארט 0.3 ק"ג, TMP (80 רשת) 8 ק"ג, שיטת ההכנה היא ערבוב של SMZ ו-TMP, ולאחר מכן הוספת עמילן וערבוב במשך 5 דקות. עם תמיסה מימית של 3%HPMC מוכנה מראש, חומר רך, עם גרגירים של 16 רשת, ייבוש, ולאחר מכן עם גרגירים שלמים עם מסך של 14 רשת, הוספת תערובת מגנזיום סטארט, עם טבליות עגולות של 12 מ"מ עם הטבעה (SMZco). מוצר זה משמש בעיקר כחומר מקשר. קצב המסת הטבליות היה 96%/20 דקות.

4.4 טבליות פיפרט (0.25 גרם) פיפרט 80 רשת 25 ק"ג, עמילן (120 רשת) 2.1 ק"ג, מגנזיום סטארט כמות מתאימה. שיטת הייצור שלה היא לערבב חומצה פיפופרית, עמילן, HPMC באופן שווה, עם 20% חומר רך אתנול, גרגירים יבשים ברשת 16 רשת, ולאחר מכן גרגירים מלאים ברשת 14 רשת, בתוספת מגנזיום סטארט וקטורי, עם טבליות הטבעה עגולות 100 מ"מ (PPA0.25). עם עמילן כחומר פירוק, קצב ההמסה של טבליה זו אינו פחות מ-80%/2 דקות, גבוה יותר ממוצרים דומים ביפן.

4.5 דמעה מלאכותית HPMC-4000, HPMC-4500 או HPMC-5000 0.3 גרם, נתרן כלורי 0.45 גרם, אשלגן כלורי 0.37 גרם, בורקס 0.19 גרם, תמיסת אמוניום כלורבנזיל-אמוניום 10% 0.02 מ"ל, מים הוסיפו ל-100 מ"ל. שיטת הייצור שלה היא HPMC להניח ב-15 מ"ל מים, בטמפרטורה של 80 ~ 90 ℃ לקחת תמיסת מים מלאה, להוסיף 35 מ"ל מים, ולאחר מכן להכיל את המרכיבים הנותרים של 40 מ"ל תמיסה מימית ולערבב באופן שווה, להוסיף מים לכמות המלאה, לאחר מכן לערבב באופן שווה, לעמוד למשך הלילה, לסנן בעדינות, לתסנן לתוך מיכל אטום, לעקר בטמפרטורה של 98 ~ 100 ℃ למשך 30 דקות, כלומר, רמת ה-pH נעה בין 8.4 מעלות צלזיוס ל-8.6 מעלות צלזיוס. מוצר זה משמש לטיפול בחוסר דמעות, והוא תחליף טוב לדמעות, וכאשר משתמשים בו במיקרוסקופיה של החדר הקדמי, ניתן להגדיל את המינון של מוצר זה באופן הולם, 0.7% ~ 1.5% מתאים.

4.6 טבליות מתורפן בשחרור מבוקר, מלח שרף מתורפן 187.5 מ"ג, לקטוז 40.0 מ"ג, PVP 70.0 מ"ג, סיליקה אדים 10 מ"ג, 40.0 mGHPMC-603, 40.0 מ"ג ~ תאית מיקרוקריסטלית פתלט-102 ומגנזיום סטארט 2.5 מ"ג. הוכן כטבליות בשיטה רגילה. מוצר זה משמש כחומר שחרור מבוקר.

4.7 עבור טבליות אוונטומיצין ⅳ, 2149 גרם אוונטומיצין ⅳ מונוהידרט ו-1000 מ"ל תערובת מים איזופרופיליים של 15% (ריכוז מסה) eudragitL-100 (9:1) עורבבו, עורבבו, גרגירו ויובשו ב-35 מעלות צלזיוס. הגרגירים היבשים 575 גרם ו-62.5 גרם הידרוקסיפרופילוצלולוז E-50 עורבבו היטב, ולאחר מכן נוספו לטבליות 7.5 גרם חומצה סטארית ו-3.25 גרם מגנזיום סטארט כדי להשיג שחרור רציף של טבליות vanguard mycin ⅳ. מוצר זה משמש כחומר שחרור איטי.

4.8 גרגירים בשחרור מושהה של ניפדיפין - חלק אחד ניפדיפין, 3 חלקים הידרוקסיפרופיל מתיל צלולוז ו-3 חלקים אתיל צלולוז עורבבו עם ממס מעורב (אתנול: מתילן כלוריד = 1:1), ו-8 חלקים עמילן תירס נוספו ליצירת גרגירים בשיטת מסיסות בינונית. קצב שחרור התרופה מהגרגירים לא הושפע משינוי ה-pH הסביבתי והיה איטי יותר מזה של גרגירים זמינים מסחרית. לאחר 12 שעות של מתן דרך הפה, ריכוז הדם האנושי היה 12 מ"ג/מ"ל, ולא נמצא הבדל אינדיבידואלי.

4.9 כמוסת פרופרנהאול הידרוכלוריד בשחרור מושהה. 60 ק"ג פרופרנהאול הידרוכלוריד, 40 ק"ג תאית מיקרוקריסטלית, הוסיפו 50 ליטר מים ליצירת גרגירים. 1 ק"ג HPMC ו-9 ק"ג EC עורבבו ב-200 ליטר בממס מעורב (מתילן כלוריד: מתנול = 1:1) ליצירת תמיסת ציפוי. בקצב זרימה של 750 מ"ל/דקה ריסוס על החלקיקים הכדוריים המתגלגלים, מצופים את החלקיקים דרך גודל הנקבוביות של 1.4 מ"מ כחלקיקים שלמים, ולאחר מכן מולאו לתוך כמוסת האבן בעזרת מכונת מילוי כמוסות רגילה. כל כמוסה מכילה 160 מ"ג של חלקיקים כדוריים של פרופרנהאול הידרוכלוריד.

4.10 טבליות שלד של Naprolol HCL הוכנו על ידי ערבוב של naprolol HCL :HPMC : CMC-NA ביחס של 1:0.25:2.25. קצב שחרור התרופה היה קרוב לסדר אפס תוך 12 שעות.

תרופות אחרות יכולות להיות עשויות גם מחומרי שלד מעורבים, כגון מטופרולול: HPMC: CMC-NA לפי: 1:1.25:1.25; אלילפרולול: HPMC לפי יחס של 1:2.8:2.92. קצב שחרור התרופה היה קרוב לסדר אפס תוך 12 שעות.

4.11 טבליות שלד מחומרים מעורבים של נגזרות אתילאמינוזין הוכנו בשיטה רגילה תוך שימוש בתערובת של אבקת סיליקה ג'ל מיקרוסקופית: CMC-NA :HPMC 1:0.7:4.4. התרופה יכלה להשתחרר למשך 12 שעות הן במבחנה והן בגוף חי, ודפוס השחרור הליניארי היה מתאם טוב. תוצאות בדיקת היציבות המואצת, בהתאם לתקנות ה-FDA, צופות כי חיי האחסון של מוצר זה הם עד שנתיים.

4.12 HPMC (50mPa·s) (5 חלקים), HPMC (4000 mPa·s) (3 חלקים) ו-HPC1 הומסו ב-1000 חלקים מים, נוספו 60 חלקים אצטמינופן ו-6 חלקים סיליקה ג'ל, ערבבו בעזרת הומוגנייזר ויובשו בריסוס. מוצר זה מכיל 80% מהתרופה העיקרית.

4.13 טבליות שלד ג'ל הידרופילי תאופילין חושבו לפי משקל הטבליה הכולל, 18%-35% תאופילין, 7.5%-22.5% HPMC, 0.5% לקטוז וכמות מתאימה של חומר סיכה הידרופובי הוכנו בדרך כלל לטבליות שחרור מבוקר, אשר יכלו לשמור על ריכוז הדם האפקטיבי של גוף האדם למשך 12 שעות לאחר מתן דרך הפה.