Hidroxipropilmetilcelulose como excipiente farmacêutico

Hidroxipropilmetilcelulose (HPMC)

Categoria: materiais de revestimento; Material de membrana; Materiais poliméricos de liberação lenta controlada; Agente estabilizante; Auxiliar de suspensão, adesivo para comprimidos; Agente de adesão reforçado.

1. Introdução do produto

Este produto é um éter de celulose não iônico, observado externamente como um pó branco, inodoro e insípido, solúvel em água e na maioria dos solventes orgânicos polares, que incha em água fria formando uma solução coloidal límpida ou ligeiramente turva. A solução aquosa apresenta atividade superficial, alta transparência e desempenho estável. O HPMC possui a propriedade de gelificação a quente. Após o aquecimento, a solução aquosa do produto forma um precipitado em gel, que se dissolve após o resfriamento. A temperatura de gelificação varia de acordo com a especificação. A solubilidade varia com a viscosidade; quanto menor a viscosidade, maior a solubilidade. As propriedades do HPMC apresentam algumas diferenças entre as especificações. O valor do pH não afeta a solubilidade do HPMC em água.

A temperatura de combustão espontânea, a densidade aparente, a densidade real e a temperatura de transição vítrea foram de 360 ​​°C, 0,341 g/cm³, 1,326 g/cm³ e 170 a 180 °C, respectivamente. Após o aquecimento, o material adquire uma coloração marrom entre 190 e 200 °C e entra em combustão entre 225 e 230 °C.

A HPMC é praticamente insolúvel em clorofórmio, etanol (95%) e éter dietílico, e solúvel em uma mistura de etanol e cloreto de metileno, uma mistura de metanol e cloreto de metileno e uma mistura de água e etanol. Algumas concentrações de HPMC são solúveis em misturas de acetona, cloreto de metileno e 2-propanol, bem como em outros solventes orgânicos.

Tabela 1: Indicadores técnicos

projeto

Medidor,

60 gd (2910).

65GD(2906)

75GD(2208)

Metoxi %

28,0-32,0

27,0-30,0

19,0-24,0

Hidroxipropoxi %

7,0-12,0

4,0-7,5

4,0-12,0

Temperatura do gel ℃

56-64.

62,0-68,0

70,0-90,0

Viscosidade em MPa s.

3,5,6,15,50,4000

50400 0

100400 0150 00100 000

Perda de peso seco %

5,0 ou menos

Resíduo de combustão %

1,5 ou menos

pH

4,0-8,0

Metal pesado

20 ou menos

arsênico

2.0 ou menos

2. Características do produto

2.1 A hidroxipropilmetilcelulose se dissolve em água fria formando uma solução coloidal viscosa. Basta adicioná-la à água fria e agitar levemente para que se dissolva em uma solução transparente. Por outro lado, é praticamente insolúvel em água quente acima de 60 °C, apenas inchando. No preparo da solução aquosa de hidroxipropilmetilcelulose, o ideal é adicionar parte da hidroxipropilmetilcelulose a uma certa quantidade de água, agitar vigorosamente, aquecer a 80-90 °C e, em seguida, adicionar o restante da hidroxipropilmetilcelulose, completando o volume com água fria até atingir a quantidade desejada.

2.2 A hidroxipropilmetilcelulose é um éter de celulose não iônico; sua solução não possui carga iônica e não interage com sais metálicos ou compostos orgânicos iônicos, garantindo assim que a HPMC não reaja com outras matérias-primas e excipientes durante o processo de preparação e produção.

2.3 A hidroxipropilmetilcelulose (HPMC) possui forte atividade antialérgica, e com o aumento do grau de substituição em sua estrutura molecular, essa atividade também aumenta. Medicamentos que utilizam HPMC como excipiente apresentam maior estabilidade durante o período de eficácia do que medicamentos que utilizam outros excipientes tradicionais (amido, dextrina, açúcar em pó).

2.4 A hidroxipropilmetilcelulose é metabolicamente inerte. Como excipiente farmacêutico, não é metabolizada nem absorvida, portanto não fornece calor a medicamentos e alimentos. Possui aplicabilidade única em medicamentos e alimentos para diabéticos com baixo valor calórico, sem sal e não alergênicos.

2.5HPMC é relativamente estável a ácidos e bases, mas se o pH exceder 2 ~ 11 e for afetado por temperaturas mais altas ou tempo de armazenamento prolongado, reduzirá o grau de maturação.

A solução aquosa de 2,6-hidroxipropilmetilcelulose pode proporcionar atividade superficial, apresentando valores moderados de tensão superficial e interfacial. Possui emulsificação eficaz em sistemas bifásicos e pode ser utilizada como estabilizante e coloide protetor eficiente.

A solução aquosa de 2,7-hidroxipropilmetilcelulose possui excelentes propriedades formadoras de filme, sendo um bom material de revestimento para comprimidos e cápsulas. A membrana formada é incolor e resistente. A adição de glicerol aumenta sua plasticidade. Após o tratamento superficial, o produto é disperso em água fria, e a taxa de dissolução pode ser controlada pela alteração do pH. É utilizada em formulações de liberação lenta e com revestimento entérico.

3. Aplicação do produto

3.1. Utilizado como adesivo e agente desintegrante

A HPMC é utilizada para promover a dissolução de medicamentos e o grau de liberação em diversas aplicações. Pode ser dissolvida diretamente em solventes como adesivo. A HPMC de baixa viscosidade, quando dissolvida em água, forma uma solução coloidal pegajosa, transparente a marfim, que atua como adesivo e agente desintegrante em comprimidos, pílulas e grânulos. Já a HPMC de alta viscosidade é utilizada como cola, e sua utilização depende do tipo e das necessidades específicas de cada aplicação, sendo a concentração geralmente de 2% a 5%.

Uma solução aquosa de HPMC e uma determinada concentração de etanol são utilizadas para formar um aglutinante composto; Exemplo: Uma solução aquosa de HPMC a 2% misturada com uma solução de etanol a 55% foi usada para a granulação de cápsulas de amoxicilina, de modo que a dissolução média das cápsulas de amoxicilina aumentou de 38% para 90% sem a adição de HPMC.

O HPMC pode ser usado na fabricação de adesivos compostos com diferentes concentrações de suspensão de amido após a dissolução; a dissolução de comprimidos com revestimento entérico de eritromicina aumentou de 38,26% para 97,38% quando 2% de HPMC e 8% de amido foram combinados.

2.2. Preparar material de revestimento e material formador de filme

A HPMC, como material de revestimento solúvel em água, possui as seguintes características: viscosidade moderada da solução; processo de revestimento simples; boa propriedade de formação de filme; mantém a forma da peça e permite escrita; é resistente à umidade; permite coloração e correção de sabor. Este produto é utilizado como revestimento de filme solúvel em água para comprimidos e cápsulas de baixa viscosidade e, para revestimento de filme não aquoso de alta viscosidade, na quantidade de 2% a 5%.

2.3, como agente espessante e cola de proteção coloidal

O HPMC, quando usado como agente espessante, tem uma concentração de 0,45% a 1,0% e pode ser utilizado em colírios e lágrimas artificiais. Também é usado para aumentar a estabilidade de adesivos hidrofóbicos, prevenir a coalescência e a precipitação de partículas, sendo a dosagem usual de 0,5% a 1,5%.

2.4, como bloqueador, material de liberação lenta, agente de liberação controlada e agente de poros.

O modelo de alta viscosidade do HPMC é utilizado para preparar bloqueadores e agentes de liberação controlada em comprimidos de liberação prolongada com estrutura de material misto e em comprimidos de liberação prolongada com estrutura de gel hidrofílico. O modelo de baixa viscosidade atua como agente indutor de poros em comprimidos de liberação prolongada ou controlada, permitindo a obtenção rápida da dose terapêutica inicial, seguida pela liberação prolongada ou controlada para manter concentrações eficazes no sangue.

2.5. Matriz de gel e supositório

Supositórios de hidrogel e preparações adesivas gástricas podem ser preparados utilizando a característica de formação de hidrogel comumente usada pelo HPMC em água.

2.6 Materiais adesivos biológicos

O metronidazol foi misturado com HPMC e policarboxileno 934 em um misturador para produzir comprimidos bioadesivos de liberação controlada contendo 250 mg. O teste de dissolução in vitro mostrou que a preparação inchou rapidamente em água e que a liberação do fármaco foi controlada por difusão e relaxamento da cadeia carbônica. O estudo em animais demonstrou que o novo sistema de liberação do fármaco apresentou propriedades de adesão biológica significativas à mucosa sublingual bovina.

2.7, como auxílio de suspensão

A ALTA viscosidade deste produto o torna um bom auxiliar de suspensão para preparações líquidas em suspensão, sendo sua dosagem usual de 0,5% a 1,5%.

4. Exemplos de aplicação

4.1 Solução para revestimento de filme: HPMC 2 kg, talco 2 kg, óleo de rícino 1000 ml, Twain-80 1000 ml, propilenoglicol 1000 ml, etanol 95% 53000 ml, água 47000 ml, pigmento em quantidade adequada. Existem duas maneiras de prepará-la.

4.1.1 Preparação da solução líquida para tingimento de roupas com pigmento solúvel: Adicione a quantidade prescrita de HPMC em etanol a 95%, deixe de molho durante a noite, dissolva outro pigmento vetor em água (filtre se necessário), combine as duas soluções e mexa bem até formar uma solução transparente. Misture 80% da solução (20% para polimento) com a quantidade prescrita de óleo de rícino, Tween-80 e propilenoglicol.

4.1.2 Preparação do pigmento insolúvel (como óxido de ferro) para revestimento líquido: O HPMC foi imerso em etanol 95% durante a noite e água foi adicionada para preparar uma solução transparente de HPMC a 2%. 20% desta solução foi retirada para polimento, e os 80% restantes da solução e o óxido de ferro foram preparados pelo método de moagem líquida. Em seguida, a quantidade prescrita dos demais componentes foi adicionada e misturada homogeneamente para uso. Processo de revestimento líquido: despeje a lâmina de grãos no recipiente de revestimento de açúcar, após rotação, pré-aqueça com ar quente a 45°C e aplique o revestimento por pulverização, controlando o fluxo em 10 a 15 ml/min. Após a pulverização, continue a secar com ar quente por 5 a 10 minutos, podendo então ser retirado do recipiente e colocado em uma estufa para secagem por mais de 8 horas.

4.2 Membrana ocular de α-interferon: 50 μg de α-interferon foram dissolvidos em 10 ml de ácido clorídrico (0,01 ml), misturados com 90 ml de etanol e 0,5 g de PMC, filtrados, aplicados em uma haste de vidro rotativa, esterilizados a 60 °C e secos ao ar. Este produto é transformado em material para filme.

4.3 Comprimidos de cotrimoxazol (0,4 g ± 0,08 g): SMZ (malha 80) 40 kg, amido (malha 120) 8 kg, solução aquosa de HPMC a 3% 18-20 kg, estearato de magnésio 0,3 kg, TMP (malha 80) 8 kg. O método de preparação consiste em misturar SMZ e TMP, adicionar amido e misturar por 5 minutos. Com a solução aquosa de HPMC a 3% previamente preparada, o material é granulado em peneira de malha 16, seco e, em seguida, em peneira de malha 14. Adiciona-se o estearato de magnésio à mistura e, por fim, são comprimidos de 12 mm de diâmetro com a inscrição (SMZco). Este produto é utilizado principalmente como aglutinante. A dissolução dos comprimidos foi de 96% em 20 minutos.

4.4 Comprimidos de piperato (0,25 g): piperato (malha 80) 25 kg, amido (malha 120) 2,1 kg, estearato de magnésio em quantidade adequada. Seu método de produção consiste em misturar ácido pipeoperico, amido e HPMC homogeneamente com etanol a 20%, granular em peneira de malha 16, secar e, em seguida, peneirar o grão inteiro em peneira de malha 14, adicionar estearato de magnésio e comprimir os comprimidos em fita circular de 100 mm (PPA0,25). Com amido como agente desintegrante, a taxa de dissolução deste comprimido não é inferior a 80%/2 min, superior à de produtos similares no Japão.

4.5 Lágrima artificial HPMC-4000, HPMC-4500 ou HPMC-5000 0,3g, cloreto de sódio 0,45g, cloreto de potássio 0,37g, bórax 0,19g, solução de clorobenzilamônio de amônio a 10% 0,02ml, água adicionada até 100ml. O método de produção consiste em colocar HPMC em 15 ml de água, aquecer até 80-90 °C, adicionar 35 ml de água e, em seguida, completar 40 ml da solução aquosa contendo os componentes restantes, misturar bem e adicionar água até atingir o volume final. A mistura deve ser homogeneizada novamente, deixada em repouso durante a noite, filtrada cuidadosamente e armazenada em um recipiente selado. O filtrado é então esterilizado a 98-100 °C por 30 minutos, resultando em um pH entre 8,4 °C e 8,6 °C. Este produto é indicado para deficiência lacrimal e é um bom substituto para lágrimas. Quando utilizado em microscopia de câmara anterior, a dosagem pode ser aumentada adequadamente, sendo 0,7% a 1,5% a concentração apropriada.

4.6 Comprimidos de liberação controlada de metorfano: sal de resina de metorfano 187,5 mg, lactose 40,0 mg, PVP 70,0 mg, sílica vaporizada 10 mg, 40,0 mg de mGHPMC-603, 40,0 mg de ftalato de celulose microcristalina-102 e estearato de magnésio 2,5 mg. Preparado na forma de comprimidos pelo método convencional. Este produto é utilizado como agente de liberação controlada.

4.7 Para os comprimidos de avantomicina IV, 2149 g de avantomicina IV monohidratada e 1000 ml de uma mistura de água isopropílica a 15% (concentração em massa) de Eudragit L-100 (9:1) foram agitados, misturados, granulados e secos a 35 °C. Os grânulos secos (575 g) e 62,5 g de hidroxipropilocelulose E-50 foram misturados homogeneamente e, em seguida, 7,5 g de ácido esteárico e 3,25 g de estearato de magnésio foram adicionados aos comprimidos para obter a liberação contínua de avantomicina IV. Este produto é utilizado como material de liberação lenta.

4.8 Grânulos de liberação prolongada de nifedipina: 1 parte de nifedipina, 3 partes de hidroxipropilmetilcelulose e 3 partes de etilcelulose foram misturadas com solvente misto (etanol:cloreto de metileno = 1:1), e 8 partes de amido de milho foram adicionadas para produzir grânulos pelo método de solubilidade em meio sólido. A taxa de liberação do fármaco pelos grânulos não foi afetada pela variação do pH do meio e foi mais lenta do que a de grânulos disponíveis comercialmente. Após 12 horas de administração oral, a concentração sanguínea humana foi de 12 mg/mL, sem diferença individual.

4.9 Cápsula de liberação prolongada de cloridrato de propranolol: Cloridrato de propranolol 60 kg, celulose microcristalina 40 kg, adicionados de 50 L de água para formar grânulos. HPMC 1 kg e EC 9 kg foram misturados em 200 L de solvente misto (cloreto de metileno: metanol = 1:1) para preparar a solução de revestimento. Com uma vazão de 750 ml/min, a solução foi pulverizada sobre as partículas esféricas em rolamento. As partículas revestidas foram peneiradas através de uma peneira com poros de 1,4 mm e, em seguida, encapsuladas em cápsulas de pedra utilizando uma máquina de enchimento de cápsulas comum. Cada cápsula contém 160 mg de partículas esféricas de cloridrato de propranolol.

4.10 Comprimidos esqueléticos de cloridrato de naprolol foram preparados misturando cloridrato de naprolol:HPMC:CMC-NA na proporção de 1:0,25:2,25. A taxa de liberação do fármaco foi próxima de ordem zero em 12 horas.

Outros fármacos também podem ser produzidos com materiais de esqueleto mistos, como metoprolol:HPMC:CMC-NA na proporção de 1:1,25:1,25; alilprolol:HPMC na proporção de 1:2,8:2,92. A taxa de liberação do fármaco foi próxima da ordem zero em 12 horas.

4.11 Comprimidos esqueléticos de materiais mistos de derivados de etilaminosina foram preparados pelo método convencional utilizando uma mistura de sílica gel em pó micronizado: CMC-NA:HPMC 1:0,7:4,4. O fármaco pôde ser liberado por 12 horas tanto in vitro quanto in vivo, e o padrão de liberação linear apresentou boa correlação. Os resultados do teste de estabilidade acelerada, de acordo com as normas da FDA, indicam que o prazo de validade deste produto é de até 2 anos.

4,12 HPMC (50 mPa·s) (5 partes), HPMC (4000 mPa·s) (3 partes) e HPC1 foram dissolvidos em 1000 partes de água, 60 partes de paracetamol e 6 partes de sílica gel foram adicionadas, homogeneizadas e secas por atomização. Este produto contém 80% do princípio ativo.

4.13 Os comprimidos de gel hidrofílico de teofilina foram calculados de acordo com o peso total do comprimido, contendo 18% a 35% de teofilina, 7,5% a 22,5% de HPMC, 0,5% de lactose e uma quantidade adequada de lubrificante hidrofóbico, sendo normalmente preparados em comprimidos de liberação controlada, capazes de manter a concentração sanguínea efetiva no corpo humano por 12 horas após a administração oral.