L'hydroxypropylméthylcellulose comme excipient pharmaceutique

Hydroxypropylméthylcellulose (HPMC)

Catégorie : matériaux d’enrobage ; matériau de membrane ; matériaux polymères à vitesse contrôlée pour préparations à libération prolongée ; agent stabilisant ; agent de suspension, adhésif pour comprimés ; agent d’adhérence renforcé.

1. Présentation du produit

Ce produit est un éther de cellulose non ionique, se présentant sous forme de poudre blanche, inodore et insipide. Soluble dans l'eau et la plupart des solvants organiques polaires, il gonfle dans l'eau froide pour former une solution colloïdale limpide ou légèrement trouble. La solution aqueuse présente une activité de surface, une transparence élevée et une grande stabilité. L'HPMC possède la propriété de gélifier à chaud. Après chauffage, la solution aqueuse du produit forme un gel qui se dissout ensuite après refroidissement. La température de gélification varie selon les spécifications. La solubilité dépend de la viscosité : plus la viscosité est faible, plus la solubilité est élevée. Les propriétés de l'HPMC varient selon les spécifications. En solution aqueuse, l'HPMC n'est pas affecté par le pH.

La température de combustion spontanée, la masse volumique apparente, la masse volumique réelle et la température de transition vitreuse étaient respectivement de 360 ​​°C, 0,341 g/cm³, 1,326 g/cm³ et 170-180 °C. Après chauffage, le matériau brunit entre 190 et 200 °C et brûle entre 225 et 230 °C.

L'HPMC est presque insoluble dans le chloroforme, l'éthanol (95 %) et l'éther diéthylique, et soluble dans un mélange d'éthanol et de chlorure de méthylène, un mélange de méthanol et de chlorure de méthylène, et un mélange d'eau et d'éthanol. Elle est soluble, en faible quantité, dans des mélanges d'acétone, de chlorure de méthylène et de 2-propanol, ainsi que dans d'autres solvants organiques.

Tableau 1 : Indicateurs techniques

projet

Jauge,

60 gd (2910).

65GD(2906)

75GD(2208)

méthoxy %

28,0-32,0

27,0-30,0

19.0-24.0

Hydroxypropoxy %

7.0-12.0

4,0-7,5

4.0-12.0

Température du gel ℃

56-64.

62,0-68,0

70,0-90,0

Viscosité MPa s.

3,5,6,15,50,4000

50400 0

100400 0150 00100 000

Perte de poids sec %

5,0 ou moins

résidus de combustion %

1,5 ou moins

pH

4.0-8.0

Heavy metal

20 ou moins

arsenic

2.0 ou moins

2. Caractéristiques du produit

2.1 L'hydroxypropylméthylcellulose se dissout dans l'eau froide pour former une solution colloïdale visqueuse. Il suffit de l'ajouter à de l'eau froide et de remuer légèrement pour obtenir une solution transparente. En revanche, elle est pratiquement insoluble dans l'eau chaude au-dessus de 60 °C et ne fait que gonfler. Pour préparer une solution aqueuse d'hydroxypropylméthylcellulose, il est préférable d'ajouter une première quantité d'hydroxypropylméthylcellulose à une certaine quantité d'eau, de remuer vigoureusement, de chauffer à 80-90 °C, puis d'ajouter le reste d'hydroxypropylméthylcellulose et enfin de compléter avec de l'eau froide jusqu'à la quantité souhaitée.

2.2 L'hydroxypropylméthylcellulose est un éther de cellulose non ionique, sa solution ne porte pas de charge ionique, n'interagit pas avec les sels métalliques ou les composés organiques ioniques, afin de garantir que l'HPMC ne réagit pas avec d'autres matières premières et excipients au cours du processus de production.

2.3 L'hydroxypropylméthylcellulose possède de fortes propriétés anti-allergiques, et ces propriétés sont renforcées par l'augmentation du degré de substitution dans sa structure moléculaire. Les médicaments utilisant l'HPMC comme excipient présentent une qualité plus stable pendant leur durée d'efficacité que ceux utilisant d'autres excipients traditionnels (amidon, dextrine, sucre glace).

2.4 L'hydroxypropylméthylcellulose est métaboliquement inerte. Utilisée comme excipient pharmaceutique, elle n'est ni métabolisée ni absorbée et ne génère donc pas de chaleur dans les médicaments et les aliments. Elle est particulièrement adaptée à la formulation de médicaments et d'aliments hypocaloriques, sans sel et non allergènes, destinés aux diabétiques.

2.5HPMC est relativement stable aux acides et aux bases, mais si le pH dépasse 2 ~ 11 et est affecté par une température plus élevée ou une durée de stockage plus longue, il réduira le degré de maturation.

La solution aqueuse d'hydroxypropylméthylcellulose (2.6) présente une activité de surface et des valeurs de tension superficielle et interfaciale modérées. Elle possède un pouvoir émulsifiant efficace dans les systèmes biphasiques et peut être utilisée comme stabilisant et colloïde protecteur performant.

La solution aqueuse d'hydroxypropylméthylcellulose (2.7) possède d'excellentes propriétés filmogènes et constitue un bon matériau d'enrobage pour les comprimés et les gélules. La membrane ainsi formée est incolore et résistante. L'ajout de glycérol permet d'accroître sa plasticité. Après traitement de surface, le produit est dispersé dans l'eau froide et sa vitesse de dissolution peut être contrôlée par modification du pH. Il est utilisé dans les préparations à libération prolongée et les préparations gastro-résistantes.

3. Application du produit

3.1. Utilisé comme adhésif et agent désintégrant

L'HPMC est utilisée pour favoriser la dissolution du médicament et moduler le degré de libération. Elle peut être directement dissoute dans un solvant comme adhésif. L'HPMC à faible viscosité dissoute dans l'eau forme une solution colloïdale collante transparente à ivoire. Elle sert d'adhésif et d'agent de désintégration pour les comprimés, les pilules et les granules. L'HPMC à haute viscosité est utilisée comme colle. Son utilisation dépend du type d'application et des exigences spécifiques, généralement entre 2 % et 5 %.

Solution aqueuse d'HPMC et une certaine concentration d'éthanol pour créer un liant composite ; Exemple : une solution aqueuse d'HPMC à 2 % mélangée à une solution d'éthanol à 55 % a été utilisée pour le pelletage de capsules d'amoxicilline, de sorte que la dissolution moyenne des capsules d'amoxicilline est passée de 38 % à 90 % sans HPMC.

L'HPMC peut être utilisée pour fabriquer un adhésif composite avec différentes concentrations de suspension d'amidon après dissolution ; la dissolution des comprimés gastro-résistants d'érythromycine est passée de 38,26 % à 97,38 % lorsque 2 % d'HPMC et 8 % d'amidon ont été combinés.

2.2. Fabriquer un matériau de revêtement de film et un matériau de formation de film

L'HPMC, en tant que matériau d'enrobage hydrosoluble, présente les caractéristiques suivantes : viscosité de solution modérée ; procédé d'enrobage simple ; excellentes propriétés filmogènes ; maintien de la forme et de l'écriture ; résistance à l'humidité ; possibilité de modifier la couleur et le goût. Ce produit est utilisé comme enrobage filmogène hydrosoluble pour les comprimés et les pilules à faible viscosité, et comme enrobage filmogène non aqueux à haute viscosité, à un dosage de 2 % à 5 %.

2.3, en tant qu'agent épaississant et colle de protection colloïdale

L'HPMC, utilisée comme agent épaississant, est dosée à 0,45 % ~ 1,0 % et peut servir d'agent épaississant pour les gouttes ophtalmiques et les larmes artificielles. Elle est également utilisée pour augmenter la stabilité des colles hydrophobes, prévenir la coalescence et la précipitation des particules, à une concentration habituelle de 0,5 % ~ 1,5 %.

2.4, en tant que bloqueur, agent à libération lente, agent à libération contrôlée et agent porogène

Le modèle HPMC à haute viscosité est utilisé pour préparer les agents de blocage et de libération contrôlée des comprimés à libération prolongée à squelette mixte et des comprimés à libération prolongée à squelette de gel hydrophile. Le modèle à faible viscosité sert d'agent porogène pour les comprimés à libération prolongée ou contrôlée, permettant ainsi une obtention rapide de la dose thérapeutique initiale, suivie d'une libération prolongée ou contrôlée pour maintenir des concentrations efficaces dans le sang.

2.5. Matrice de gel et de suppositoire

Les suppositoires hydrogels et les préparations adhésives gastriques peuvent être préparés en utilisant la caractéristique de formation d'hydrogel couramment utilisée par l'HPMC dans l'eau.

2.6 Matériaux adhésifs biologiques

Le métronidazole a été mélangé à de l'HPMC et du polycarboxyléthylène 934 dans un mélangeur afin de fabriquer des comprimés bioadhésifs à libération contrôlée contenant 250 mg. Un test de dissolution in vitro a montré que la préparation gonflait rapidement dans l'eau et que la libération du médicament était contrôlée par diffusion et relaxation de la chaîne carbonée. Des études animales ont démontré que ce nouveau système de libération du médicament présentait d'importantes propriétés d'adhésion biologique à la muqueuse sublinguale bovine.

2.7, en tant qu'aide à la suspension

La viscosité ÉLEVÉE de ce produit en fait un bon agent de suspension pour les préparations liquides en suspension ; son dosage habituel est de 0,5 % à 1,5 %.

4. Exemples d'application

4.1 Solution de pelliculage : HPMC 2 kg, talc 2 kg, huile de ricin 1 000 ml, Twain-80 1 000 ml, propylène glycol 1 000 ml, éthanol à 95 % 53 000 ml, eau 47 000 ml, pigment en quantité appropriée. Deux méthodes de préparation sont possibles.

4.1.1 Préparation du liquide pour vêtements enduits de pigment soluble : Ajouter la quantité prescrite d’HPMC à de l’éthanol à 95 %, laisser tremper toute une nuit, dissoudre un autre vecteur de pigment dans de l’eau (filtrer si nécessaire), mélanger les deux solutions et agiter uniformément jusqu’à obtention d’une solution transparente. Mélanger 80 % de la solution (20 % pour le polissage) avec la quantité prescrite d’huile de ricin, de Tween-80 et de propylène glycol.

4.1.2 Préparation du revêtement pigmentaire insoluble (tel que l'oxyde de fer) : l'HPMC a été trempée dans de l'éthanol à 95 % pendant une nuit, puis diluée avec de l'eau pour obtenir une solution transparente à 2 % d'HPMC. 20 % de cette solution ont été prélevés pour le polissage, et les 80 % restants, additionnés d'oxyde de fer, ont été préparés par broyage liquide. Les autres composants ont ensuite été ajoutés en quantités prescrites et mélangés uniformément avant utilisation. Procédé de revêtement : verser la feuille de grain dans la cuve de revêtement, puis, après rotation, préchauffer l'air chaud à 45 °C. Pulvériser le revêtement à un débit de 10 à 15 ml/min. Sécher à l'air chaud pendant 5 à 10 minutes après pulvérisation. Retirer la feuille de la cuve et la placer dans un séchoir pendant au moins 8 heures.

4.2 Membrane oculaire à l'interféron α : 50 µg d'interféron α ont été dissous dans 10 ml d'acide chlorhydrique (0,01 ml), mélangés à 90 ml d'éthanol et à 0,5 g de GHMPC, filtrés, déposés sur une tige de verre rotative, stérilisés à 60 °C et séchés à l'air. Ce produit est transformé en film.

4.3 Comprimés de cotrimoxazole (0,4 g ± 0,08 g) : SMZ (80 mesh) 40 kg, amidon (120 mesh) 8 kg, solution aqueuse d'HPMC à 3 % 18-20 kg, stéarate de magnésium 0,3 kg, TMP (80 mesh) 8 kg. Préparation : mélanger le SMZ et le TMP, puis ajouter l'amidon et mélanger pendant 5 min. Granuler la solution aqueuse d'HPMC à 3 % (matière molle) à l'aide d'un tamis de 16 mesh, sécher, puis tamiser à nouveau à l'aide d'un tamis de 14 mesh. Ajouter le stéarate de magnésium et mélanger. Former des comprimés ronds de 12 mm portant l'inscription « SMZco ». Ce produit est principalement utilisé comme liant. La dissolution des comprimés est de 96 % en 20 min.

4.4 Comprimés de pipérate (0,25 g) : 25 kg de pipérate (tamis 80 mesh), 2,1 kg d'amidon (tamis 120 mesh) et une quantité appropriée de stéarate de magnésium. Le procédé de fabrication consiste à mélanger uniformément l'acide pipéperique, l'amidon et l'HPMC avec 20 % d'éthanol, à granuler le mélange avec un tamis de 16 mesh, à sécher, puis à le tamiser avec un tamis de 14 mesh. On ajoute ensuite du stéarate de magnésium et on presse les comprimés à l'aide d'une presse circulaire de 100 mm (PPA 0,25). L'amidon servant d'agent de désintégration, la vitesse de dissolution de ces comprimés est d'au moins 80 % en 2 minutes, supérieure à celle des produits similaires au Japon.

4.5 Larmes artificielles HPMC-4000, HPMC-4500 ou HPMC-5000 0,3 g, chlorure de sodium 0,45 g, chlorure de potassium 0,37 g, borax 0,19 g, solution de chlorbenzylammonium d'ammonium à 10 % 0,02 ml, eau ajoutée à 100 ml. Sa méthode de production consiste à dissoudre 15 ml d'HPMC dans de l'eau à une température de 80 à 90 °C, à prélever 35 ml d'eau, puis à mélanger uniformément les 40 ml de solution aqueuse contenant les composants restants. On complète ensuite le mélange avec de l'eau, on mélange à nouveau uniformément et on laisse reposer toute une nuit. Après filtration douce, le filtrat est versé dans un récipient hermétique et stérilisé à 98-100 °C pendant 30 minutes. Le pH se situe alors entre 8,4 et 8,6. Ce produit est utilisé en cas de déficit lacrymal et constitue un bon substitut aux larmes artificielles. Pour une utilisation en microscopie de la chambre antérieure, la dose appropriée peut être augmentée de manière appropriée, entre 0,7 % et 1,5 %.

4.6 Comprimés à libération prolongée de méthorphane : sel de résine de méthorphane 187,5 mg, lactose 40,0 mg, PVP 70,0 mg, silice en phase vapeur 10 mg, MGHPMC-603 40,0 mg, phtalate de cellulose microcristalline 40,0 mg et stéarate de magnésium 2,5 mg. Préparation : comprimés selon la méthode classique. Ce produit est utilisé comme excipient à libération prolongée.

4.7 Pour la fabrication des comprimés d'avantomycine ⅳ, 2149 g d'avantomycine ⅳ monohydratée et 1000 ml d'un mélange d'eau isopropylique à 15 % (concentration massique) d'Eudragit L-100 (9:1) ont été agités, mélangés, granulés et séchés à 35 °C. Les granulés secs (575 g) et 62,5 g d'hydroxypropylcellulose E-50 ont été soigneusement mélangés, puis 7,5 g d'acide stéarique et 3,25 g de stéarate de magnésium ont été ajoutés aux comprimés pour obtenir une libération prolongée d'avantomycine ⅳ. Ce produit est utilisé comme excipient à libération prolongée.

4.8 Granulés de nifédipine à libération prolongée : 1 part de nifédipine, 3 parts d’hydroxypropylméthylcellulose et 3 parts d’éthylcellulose ont été mélangées à un solvant mixte (éthanol : chlorure de méthylène = 1:1), puis 8 parts d’amidon de maïs ont été ajoutées pour obtenir des granulés par la méthode de dissolution moyenne. La vitesse de libération du médicament par ces granulés n’était pas affectée par les variations de pH du milieu et était plus lente que celle des granulés disponibles dans le commerce. Douze heures après administration orale, la concentration sanguine était de 12 mg/ml, sans différence significative entre les individus.

4.9 Capsule à libération prolongée de chlorhydrate de propranolol : 60 kg de chlorhydrate de propranolol et 40 kg de cellulose microcristalline sont granulés par ajout de 50 L d’eau. 1 kg d’HPMC et 9 kg d’EC sont mélangés dans 200 L d’un mélange de solvants (dichlorométhane : méthanol = 1:1) pour obtenir la solution d’enrobage. Cette solution est pulvérisée sur les particules sphériques en rotation à un débit de 750 mL/min. Les particules enrobées sont filtrées à travers un tamis de 1,4 mm, puis encapsulées dans des gélules à l’aide d’une machine à gélules classique. Chaque gélule contient 160 mg de chlorhydrate de propranolol.

4.10 Des comprimés squelettes de chlorhydrate de naprolol ont été préparés en mélangeant du chlorhydrate de naprolol :HPMC : CMC-NA dans le rapport 1:0,25:2,25. Le taux de libération du médicament était proche de l'ordre zéro en 12 heures.

D'autres médicaments peuvent également être composés de matériaux de base mixtes, tels que le métoprolol : HPMC : CMC-NA dans les proportions 1:1,25:1,25 ; et l'allylprolol : HPMC dans les proportions 1:2,8:2,92. La cinétique de libération du médicament était d'ordre quasi nul sur une période de 12 heures.

4.11 Des comprimés squelettes composés d'un mélange de dérivés d'éthylaminosine ont été préparés selon la méthode classique, à partir d'un mélange de gel de silice micronisé, de CMC-NA et d'HPMC (1:0,7:4,4). Le principe actif a été libéré pendant 12 heures, aussi bien in vitro qu'in vivo, avec une cinétique de libération linéaire satisfaisante. Les résultats du test de stabilité accélérée, réalisé conformément à la réglementation de la FDA, indiquent une durée de conservation de ce produit pouvant atteindre 2 ans.

4.12 On dissout 5 parties d'HPMC (50 mPa·s), 3 parties d'HPMC (4000 mPa·s) et d'HPC1 dans 1000 parties d'eau. On ajoute ensuite 60 parties d'acétaminophène et 6 parties de gel de silice, on mélange à l'aide d'un homogénéisateur, puis on sèche par atomisation. Ce produit contient 80 % de principe actif.

4.13 Les comprimés à squelette de gel hydrophile de théophylline ont été calculés en fonction du poids total du comprimé, 18 % à 35 % de théophylline, 7,5 % à 22,5 % d'HPMC, 0,5 % de lactose et une quantité appropriée de lubrifiant hydrophobe ont normalement été préparés en comprimés à libération contrôlée, qui pourraient maintenir la concentration sanguine efficace du corps humain pendant 12 heures après administration orale.