هيدروكسي بروبيل ميثيل سلولوز (HPMC)
الفئة: مواد الطلاء؛ مادة الغشاء؛ مواد البوليمر ذات التحكم في السرعة للمستحضرات بطيئة الإطلاق؛ عامل التثبيت؛ مساعد التعليق، لاصق الأقراص؛ عامل الالتصاق المعزز.
1. مقدمة عن المنتج
هذا المنتج عبارة عن إيثر سليلوزي غير أيوني، يظهر ظاهريًا على شكل مسحوق أبيض، عديم الرائحة والطعم، قابل للذوبان في الماء ومعظم المذيبات العضوية القطبية، ويتمدد في الماء البارد ليُشكّل محلولًا غروانيًا صافيًا أو عكرًا قليلًا. يتميز المحلول المائي بنشاط سطحي عالٍ، وشفافية فائقة، وأداء مستقر. يتمتع هيدروكسي بروبيل ميثيل سلونيك (HPMC) بخاصية التصلب الهلامي. فبعد التسخين، يُشكّل المحلول المائي للمنتج راسبًا هلاميًا، ثم يذوب بعد التبريد. تختلف درجة حرارة التصلب الهلامي باختلاف المواصفات. تتغير الذوبانية بتغير اللزوجة، فكلما انخفضت اللزوجة، زادت الذوبانية. تختلف خصائص HPMC باختلاف المواصفات، ولا تتأثر ذوبانية HPMC في الماء بقيمة الرقم الهيدروجيني (pH).
كانت درجة حرارة الاحتراق التلقائي، والكثافة السائبة، والكثافة الحقيقية، ودرجة حرارة التحول الزجاجي 360 درجة مئوية، و0.341 غ/سم³، و1.326 غ/سم³، و170-180 درجة مئوية على التوالي. بعد التسخين، يتحول لونه إلى البني عند 190-200 درجة مئوية، ويحترق عند 225-230 درجة مئوية.
يُعدّ هيدروكسي بروبيل ميثيل سليلوز (HPMC) شبه غير قابل للذوبان في الكلوروفورم والإيثانول (95%) وثنائي إيثيل الإيثر، ولكنه يذوب في خليط من الإيثانول وكلوريد الميثيلين، وخليط من الميثانول وكلوريد الميثيلين، وخليط من الماء والإيثانول. وتذوب بعض تراكيز HPMC في مخاليط من الأسيتون وكلوريد الميثيلين و2-بروبانول، بالإضافة إلى مذيبات عضوية أخرى.
الجدول 1: المؤشرات الفنية
مشروع
كَيّل،
60 غرام (2910).
65GD(2906)
75GD(2208)
ميثوكسي %
28.0-32.0
27.0-30.0
19.0-24.0
هيدروكسي بروبوكسي %
7.0-12.0
4.0-7.5
4.0-12.0
درجة حرارة الهلام ℃
56-64.
62.0-68.0
70.0-90.0
اللزوجة (ملي باسكال ثانية).
3، 5، 6، 15، 50، 4000
50400 0
100400 0150 00100 000
نسبة فقدان الوزن الجاف
5.0 أو أقل
نسبة مخلفات الاحتراق
1.5 أو أقل
pH
4.0-8.0
المعادن الثقيلة
20 أو أقل
الزرنيخ
2.0 أو أقل
2. مميزات المنتج
2.1 يُذاب هيدروكسي بروبيل ميثيل سليلوز في الماء البارد لتكوين محلول غرواني لزج. وبمجرد إضافته إلى الماء البارد مع التحريك الخفيف، يذوب ليصبح محلولاً شفافاً. على النقيض من ذلك، فهو غير قابل للذوبان تقريباً في الماء الساخن عند درجة حرارة أعلى من 60 درجة مئوية، ولا يذوب إلا بالانتفاخ. ولتحضير محلول هيدروكسي بروبيل ميثيل سليلوز المائي، يُفضل إضافة جزء منه إلى كمية معينة من الماء، مع التحريك بقوة، ثم تسخينه إلى 80-90 درجة مئوية، وبعد ذلك تُضاف الكمية المتبقية من هيدروكسي بروبيل ميثيل سليلوز، وأخيراً يُستكمل بالماء البارد حتى الوصول إلى الكمية المطلوبة.
2.2 هيدروكسي بروبيل ميثيل سلولوز هو إيثر سلولوز غير أيوني، ولا يحمل محلوله شحنة أيونية، ولا يتفاعل مع أملاح المعادن أو المركبات العضوية الأيونية، وذلك لضمان عدم تفاعل HPMC مع المواد الخام الأخرى والمواد المساعدة في عملية الإنتاج التحضيري.
2.3 يتميز هيدروكسي بروبيل ميثيل سلولوز بتأثيره القوي المضاد للحساسية، ويزداد هذا التأثير مع زيادة درجة الاستبدال في التركيب الجزيئي. تتمتع الأدوية التي تستخدم هيدروكسي بروبيل ميثيل سلولوز كمادة مساعدة بجودة أكثر استقرارًا خلال فترة الفعالية مقارنةً بالأدوية التي تستخدم مواد مساعدة تقليدية أخرى (النشا، الدكسترين، السكر البودرة).
2.4 يُعدّ هيدروكسي بروبيل ميثيل سلولوز خاملاً أيضياً. وباعتباره مادةً مساعدةً دوائية، فإنه لا يُستقلب ولا يُمتص، وبالتالي لا يُضيف حرارةً إلى الأدوية والأطعمة. ويتميز بتطبيقه الفريد في الأدوية والأطعمة منخفضة السعرات الحرارية، والخالية من الملح، وغير المسببة للحساسية، والمخصصة لمرضى السكري.
2.5HPMC مستقر نسبيًا تجاه الأحماض والقواعد، ولكن إذا تجاوز الرقم الهيدروجيني 2 ~ 11 وتأثر بدرجة حرارة أعلى أو فترة تخزين أطول، فسوف يقلل من درجة النضج.
2.6 يمكن لمحلول هيدروكسي بروبيل ميثيل سلولوز المائي أن يوفر نشاطًا سطحيًا، حيث يُظهر قيمًا معتدلة للتوتر السطحي والتوتر البيني. يتميز بقدرته الفعالة على الاستحلاب في النظام ثنائي الطور، ويمكن استخدامه كمثبت فعال وغرواني واقٍ.
2.7 يتميز محلول هيدروكسي بروبيل ميثيل سلولوز المائي بخصائص ممتازة لتكوين الأغشية، وهو مادة تغليف جيدة للأقراص والحبوب. الغشاء المتكون منه عديم اللون ومتين. ويمكن زيادة مرونته بإضافة الجلسرين. بعد معالجة السطح، يُذاب المنتج في الماء البارد، ويمكن التحكم في معدل الذوبان بتغيير درجة الحموضة. يُستخدم في المستحضرات بطيئة الإطلاق والمستحضرات المعوية.
3. استخدام المنتج
3.1. يستخدم كمادة لاصقة ومادة مفتتة
يُستخدم HPMC لتعزيز ذوبان الدواء ودرجة إطلاقه، ويمكن إذابته مباشرة في المذيب كمادة لاصقة. أما HPMC ذو اللزوجة المنخفضة فيذوب في الماء ليشكل محلولاً غروانياً لزجاً شفافاً إلى عاجي اللون، ويُستخدم كمادة لاصقة ومفككة للأقراص والحبوب والحبيبات. أما HPMC ذو اللزوجة العالية فيُستخدم كمادة لاصقة فقط، وذلك حسب النوع والمتطلبات المختلفة، وتكون نسبته العامة من 2% إلى 5%.
محلول مائي من HPMC وتركيز معين من الإيثانول لصنع مادة رابطة مركبة؛ مثال: تم استخدام محلول مائي من HPMC بنسبة 2٪ ممزوج بمحلول إيثانول بنسبة 55٪ لتكوير كبسولات الأموكسيسيلين، بحيث زاد متوسط ذوبان كبسولات الأموكسيسيلين من 38٪ إلى 90٪ بدون HPMC.
يمكن صنع مادة HPMC من مادة لاصقة مركبة بتركيزات مختلفة من معلق النشا بعد الذوبان؛ وقد زاد ذوبان أقراص الإريثروميسين المغلفة معوياً من 38.26% إلى 97.38% عند دمج 2% من HPMC و8% من النشا.
2.2. صنع مادة طلاء الفيلم ومادة تشكيل الفيلم
يتميز هيدروكسي بروبيل ميثيل سليلوز (HPMC) كمادة تغليف قابلة للذوبان في الماء بالخصائص التالية: لزوجة محلول متوسطة؛ سهولة عملية التغليف؛ قدرة جيدة على تكوين طبقة رقيقة؛ الحفاظ على شكل المنتج والكتابة عليه؛ مقاومة للرطوبة؛ إمكانية التلوين وتصحيح النكهة. يُستخدم هذا المنتج كطبقة تغليف قابلة للذوبان في الماء للأقراص والحبوب ذات اللزوجة المنخفضة، أما بالنسبة لطبقات التغليف غير المائية ذات اللزوجة العالية، فتتراوح نسبة الاستخدام بين 2% و5%.
2.3، كعامل مُكثِّف وغراء واقٍ غرواني
يُستخدم هيدروكسي بروبيل ميثيل سليلوز (HPMC) كعامل مُكثِّف بنسبة 0.45% إلى 1.0%، ويمكن استخدامه كقطرات للعين وعامل مُكثِّف للدموع الاصطناعية؛ ويُستخدم لزيادة استقرار الغراء الكاره للماء، ومنع تكتل الجزيئات وترسبها، والجرعة المعتادة هي 0.5% إلى 1.5%.
2.4، كحاجز، ومادة بطيئة الإطلاق، وعامل إطلاق متحكم فيه، وعامل مسامي
يُستخدم نموذج HPMC عالي اللزوجة لتحضير عوامل منع الإطلاق وعوامل الإطلاق المتحكم به لأقراص الإطلاق المستدام ذات الهيكل المختلط وأقراص الإطلاق المستدام ذات الهيكل الهلامي المحب للماء. أما النموذج منخفض اللزوجة، فيُستخدم كعامل مُحفز لتكوين المسام في أقراص الإطلاق المستدام أو المُتحكم به، مما يُتيح الحصول على الجرعة العلاجية الأولية بسرعة، ثم يُتبع ذلك بإطلاق مُستدام أو مُتحكم به للحفاظ على تركيزات فعالة في الدم.
2.5. مادة الجل والتحاميل
يمكن تحضير تحاميل الهيدروجيل ومستحضرات لاصقة المعدة باستخدام خاصية تكوين الهيدروجيل الشائعة الاستخدام بواسطة HPMC في الماء.
2.6 المواد اللاصقة البيولوجية
تم مزج الميترونيدازول مع هيدروكسي بروبيل ميثيل سليلوز (HPMC) وبولي كاربوكسي إيثيلين 934 في خلاط لصنع أقراص حيوية لاصقة ذات إطلاق مُتحكم فيه تحتوي على 250 ملغ. أظهر اختبار الذوبان في المختبر أن المستحضر ينتفخ بسرعة في الماء، وأن إطلاق الدواء يتم التحكم فيه عن طريق الانتشار واسترخاء السلسلة الكربونية. أظهرت التجارب على الحيوانات أن نظام إطلاق الدواء الجديد يتمتع بخصائص التصاق بيولوجي ملحوظة بالغشاء المخاطي تحت اللسان للأبقار.
2.7، كمساعدة للتعليق
تُعد اللزوجة العالية لهذا المنتج عاملاً مساعداً جيداً للتعليق في تحضيرات السوائل المعلقة، وجرعته المعتادة هي 0.5٪ ~ 1.5٪.
4. أمثلة تطبيقية
4.1 محلول طلاء الفيلم: 2 كجم من هيدروكسي بروبيل ميثيل سليلوز، 2 كجم من التلك، 1000 مل من زيت الخروع، 1000 مل من توين-80، 1000 مل من البروبيلين جليكول، 53000 مل من الإيثانول 95%، 47000 مل من الماء، كمية مناسبة من الصبغة. هناك طريقتان لتحضيره.
4.1.1 تحضير سائل الصبغة القابلة للذوبان للملابس المطلية: أضف الكمية المحددة من هيدروكسي بروبيل ميثيل سليلوز (HPMC) إلى إيثانول 95%، وانقعه طوال الليل. أذب مادة صبغية أخرى في الماء (مع ترشيحها إذا لزم الأمر). امزج المحلولين معًا وحركهما جيدًا حتى يصبح المحلول شفافًا. امزج 80% من المحلول (20% للتلميع) مع الكمية المحددة من زيت الخروع، وتوين-80، وبروبيلين جليكول.
4.1.2 تحضير سائل طلاء الصبغة غير القابلة للذوبان (مثل أكسيد الحديد): تم نقع هيدروكسي بروبيل ميثيل سليلوز (HPMC) في إيثانول بنسبة 95% طوال الليل، ثم أضيف الماء لتحضير محلول شفاف بتركيز 2% من HPMC. تم أخذ 20% من هذا المحلول للتلميع، بينما تم تحضير النسبة المتبقية (80%) من المحلول وأكسيد الحديد باستخدام طريقة الطحن السائل، ثم أضيفت الكمية الموصوفة من المكونات الأخرى وخلطت جيدًا للاستخدام. عملية طلاء سائل الطلاء: تُسكب رقائق الحبوب في وعاء طلاء السكر، وبعد تدويرها، يُسخن الهواء الساخن مسبقًا إلى 45 درجة مئوية، ثم يُرش الطلاء مع التحكم في معدل التدفق بين 10 و15 مل/دقيقة. بعد الرش، يُستمر في التجفيف بالهواء الساخن لمدة 5 إلى 10 دقائق. يمكن إخراجها من الوعاء ووضعها في المجفف لمدة تزيد عن 8 ساعات.
4.2 غشاء العين من الإنترفيرون ألفا: تم إذابة 50 ميكروغرام من الإنترفيرون ألفا في 10 مل من حمض الهيدروكلوريك (0.01 مل)، ثم خلطه مع 90 مل من الإيثانول و0.5 غرام من هيدروكسي بروبيل ميثيل سليلوز (GHPMC)، وترشيحه، وتغليفه على قضيب زجاجي دوار، وتعقيمه عند 60 درجة مئوية، وتجفيفه في الهواء. يُستخدم هذا المنتج في صناعة غشاء رقيق.
٤.٣ أقراص كوتريموكسازول (٠.٤ جم ± ٠.٠٨ جم): ٤٠ كجم من سلفاموكسيلات (٨٠ مش)، ٨ كجم من النشا (١٢٠ مش)، ١٨-٢٠ كجم من محلول مائي من هيدروكسي بروبيل ميثيل سليلوز ٣٪، ٠.٣ كجم من ستيرات المغنيسيوم، ٨ كجم من تريميثوبريم (٨٠ مش). طريقة التحضير: يُخلط سلفاموكسيلات وتريميميثوبريم، ثم يُضاف النشا ويُخلط لمدة ٥ دقائق. يُخلط المحلول المائي المُجهز مسبقًا من هيدروكسي بروبيل ميثيل سليلوز ٣٪ مع المادة اللينة، ثم يُحبيب الخليط باستخدام منخل ١٦ مش، ويُجفف، ثم يُنخل الحبوب الكاملة باستخدام منخل ١٤ مش، ويُضاف ستيرات المغنيسيوم، ويُشكل الخليط على هيئة أقراص مستديرة بقطر ١٢ مم تحمل علامة (SMZco). يُستخدم هذا المنتج بشكل أساسي كمادة رابطة. بلغت نسبة ذوبان الأقراص ٩٦٪ خلال ٢٠ دقيقة.
4.4 أقراص البيبرات (0.25 غرام): 25 كيلوغرام من البيبرات (80 مش)، 2.1 كيلوغرام من النشا (120 مش)، كمية مناسبة من ستيرات المغنيسيوم. طريقة الإنتاج: يُخلط حمض البيبرونيك والنشا وهيدروكسي بروبيل ميثيل سليلوز (HPMC) بالتساوي، مع 20% من الإيثانول كمادة لينة، ثم يُطحن إلى حبيبات باستخدام منخل 16 مش، ويُجفف، ثم يُطحن إلى حبوب كاملة باستخدام منخل 14 مش، ويُضاف إليه ستيرات المغنيسيوم، ويُضغط على شكل أقراص باستخدام حزام دائري بقطر 100 مم (PPA0.25). باستخدام النشا كعامل تفتيت، لا تقل نسبة ذوبان هذا القرص عن 80% خلال دقيقتين، وهي نسبة أعلى من المنتجات المماثلة في اليابان.
4.5 دموع اصطناعية HPMC-4000 أو HPMC-4500 أو HPMC-5000 0.3 جم، كلوريد الصوديوم 0.45 جم، كلوريد البوتاسيوم 0.37 جم، البوراكس 0.19 جم، محلول كلوربنزيل أمونيوم 10% 0.02 مل، الماء مضاف إلى 100 مل. طريقة تحضيره هي وضع هيدروكسي بروبيل ميثيل سليلوز (HPMC) في 15 مل من الماء عند درجة حرارة 80-90 درجة مئوية، ثم إضافة 35 مل من الماء، ثم إضافة 40 مل من المحلول المائي المتبقي وخلطه جيدًا. بعد ذلك، يُضاف الماء حتى الوصول إلى الكمية المطلوبة، ويُخلط جيدًا مرة أخرى، ويُترك طوال الليل. يُسكب المحلول برفق ويُصفى، ثم يُعبأ في وعاء محكم الإغلاق ويُعقم عند درجة حرارة 98-100 درجة مئوية لمدة 30 دقيقة، بحيث يتراوح الرقم الهيدروجيني (pH) بين 8.4 و8.6 درجة مئوية. يُستخدم هذا المنتج لعلاج نقص الدموع، وهو بديل جيد للدموع. عند استخدامه في فحص الحجرة الأمامية للعين، يمكن زيادة جرعة هذا المنتج بشكل مناسب، حيث تُعد نسبة 0.7% إلى 1.5% مناسبة.
٤.٦ أقراص ميثثورفان ذات الإطلاق المتحكم به: تحتوي على ١٨٧.٥ ملغ من ملح راتنج الميثثورفان، ٤٠.٠ ملغ من اللاكتوز، ٧٠.٠ ملغ من بولي فينيل بيروليدون، ١٠ ملغ من السيليكا البخارية، ٤٠.٠ ملغ من mGHPMC-603، ٤٠.٠ ملغ من فثالات السليلوز الميكروكريستالي-١٠٢، و٢.٥ ملغ من ستيرات المغنيسيوم. يتم تحضيرها على شكل أقراص بالطريقة المعتادة. يُستخدم هذا المنتج كمادة ذات إطلاق متحكم به.
٤.٧ لتحضير أقراص أفانتوميسين ٣، تم تقليب ٢١٤٩ غرامًا من أفانتوميسين ٣ أحادي الهيدرات مع ١٠٠٠ مل من الماء الأيزوبروبيلي المحتوي على ١٥٪ (تركيز وزني) من يودراجيت L-١٠٠ (٩:١)، ثم خلطهما وتحبيبهما وتجفيفهما عند ٣٥ درجة مئوية. بعد ذلك، تم خلط ٥٧٥ غرامًا من الحبيبات المجففة مع ٦٢.٥ غرامًا من هيدروكسي بروبيل السليلوز E-٥٠ جيدًا، ثم أُضيف ٧.٥ غرامًا من حمض الستياريك و٣.٢٥ غرامًا من ستيرات المغنيسيوم إلى الأقراص للحصول على أقراص فانجارد مايسين ٣ ذات إطلاق مستمر. يُستخدم هذا المنتج كمادة ذات إطلاق بطيء.
4.8 حبيبات نيفيديبين ذات الإطلاق المستدام: تم خلط جزء واحد من نيفيديبين، وثلاثة أجزاء من هيدروكسي بروبيل ميثيل سليلوز، وثلاثة أجزاء من إيثيل سليلوز مع مذيب مختلط (إيثانول: كلوريد الميثيلين = 1:1)، وأُضيف ثمانية أجزاء من نشا الذرة لإنتاج الحبيبات بطريقة الذوبان المتوسط. لم يتأثر معدل إطلاق الدواء من الحبيبات بتغير درجة الحموضة البيئية، وكان أبطأ من معدل إطلاقه من الحبيبات المتوفرة تجاريًا. بعد 12 ساعة من تناوله عن طريق الفم، بلغ تركيز الدواء في دم الإنسان 12 ملغم/مل، ولم يُلاحظ أي اختلاف فردي.
4.9 كبسولات بروبرانولول هيدروكلوريد ذات الإطلاق المستدام: يُحضّر هذا الدواء بمزج 60 كجم من بروبرانولول هيدروكلوريد، و40 كجم من السليلوز الميكروكريستالي، مع إضافة 50 لترًا من الماء لتكوين حبيبات. يُخلط 1 كجم من هيدروكسي بروبيل ميثيل السليلوز (HPMC) و9 كجم من إيثيل السليلوز (EC) في 200 لتر من المذيب المختلط (كلوريد الميثيلين: ميثانول = 1:1) لتحضير محلول التغليف. يُرش المحلول بمعدل تدفق 750 مل/دقيقة على الجزيئات الكروية الدوارة، ثم تُمرر الجزيئات المغلفة عبر منخل بمسام قطرها 1.4 مم، وتُعبأ في كبسولات حجرية باستخدام آلة تعبئة كبسولات عادية. تحتوي كل كبسولة على 160 ملجم من جزيئات بروبرانولول هيدروكلوريد الكروية.
4.10 تم تحضير أقراص نابرولول هيدروكلوريد الهيكلية عن طريق خلط نابرولول هيدروكلوريد :HPMC : CMC-NA بنسبة 1:0.25:2.25. وكان معدل إطلاق الدواء قريبًا من الصفر خلال 12 ساعة.
يمكن أيضًا تصنيع أدوية أخرى من مواد هيكلية مختلطة، مثل ميتوبرولول: هيدروكسي بروبيل ميثيل سليلوز: كربوكسي ميثيل سليلوز-حمض النيكوتينيك بنسبة 1:1.25:1.25؛ وأليل برولول: هيدروكسي بروبيل ميثيل سليلوز بنسبة 1:2.8:2.92. وكان معدل إطلاق الدواء قريبًا من الصفر خلال 12 ساعة.
4.11 تم تحضير أقراص هيكلية من مشتقات إيثيل أمينوزين باستخدام الطريقة التقليدية، وذلك بمزج مسحوق السيليكا جل الدقيق مع كربوكسي ميثيل السليلوز (CMC-NA) وهيدروكسي بروبيل ميثيل السليلوز (HPMC) بنسبة 1:0.7:4.4. وقد تم إطلاق الدواء لمدة 12 ساعة في كل من التجارب المخبرية والحيوية، وكان نمط الإطلاق الخطي متوافقًا بشكل جيد. وتشير نتائج اختبار الثبات المعجل، وفقًا للوائح إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA)، إلى أن مدة صلاحية هذا المنتج تصل إلى سنتين.
تم إذابة 4.12 جزءًا من هيدروكسي بروبيل ميثيل سليلوز (50 ملي باسكال.ثانية)، وهيدروكسي بروبيل ميثيل سليلوز (4000 ملي باسكال.ثانية)، وهيدروكسي بروبيل سليلوز في 1000 جزء من الماء، ثم أضيف 60 جزءًا من الباراسيتامول و6 أجزاء من هلام السيليكا، وخُلط المزيج جيدًا باستخدام جهاز التجنيس، ثم جُفف بالرش. يحتوي هذا المنتج على 80% من المادة الفعالة.
4.13 تم حساب أقراص الهيكل الهلامي المحب للماء من الثيوفيلين وفقًا للوزن الإجمالي للقرص، حيث تم تحضير أقراص ذات إطلاق متحكم فيه تحتوي على 18٪ - 35٪ ثيوفيلين، و7.5٪ - 22.5٪ HPMC، و0.5٪ لاكتوز، وكمية مناسبة من مادة التشحيم الكارهة للماء، والتي يمكنها الحفاظ على تركيز الدم الفعال في جسم الإنسان لمدة 12 ساعة بعد تناولها عن طريق الفم.
تاريخ النشر: 20 سبتمبر 2022