هیدروکسی پروپیل متیل سلولز به عنوان یک ماده جانبی دارویی

هیدروکسی پروپیل متیل سلولز (HPMC)

دسته بندی: مواد پوشش دهنده؛ مواد غشایی؛ مواد پلیمری با سرعت کنترل شده برای آماده سازی های آهسته رهش؛ عامل تثبیت کننده؛ کمک سوسپانسیون، چسب قرص؛ عامل چسبندگی تقویت شده.

۱. معرفی محصول

این محصول یک اتر سلولز غیر یونی است که از نظر ظاهری به صورت پودر سفید، بی‌بو و بی‌مزه، محلول در آب و اکثر حلال‌های آلی قطبی است و در آب سرد متورم شده و به محلول کلوئیدی شفاف یا کمی کدر تبدیل می‌شود. محلول آبی دارای فعالیت سطحی، شفافیت بالا و عملکرد پایدار است. HPMC خاصیت ژل داغ را دارد. پس از گرم کردن، محلول آبی محصول رسوب ژل تشکیل می‌دهد و پس از خنک شدن حل می‌شود. دمای ژل با مشخصات مختلف متفاوت است. حلالیت با ویسکوزیته تغییر می‌کند، هرچه ویسکوزیته پایین باشد، حلالیت بیشتر است، مشخصات مختلف خواص HPMC تفاوت‌هایی دارند، HPMC حل شده در آب تحت تأثیر مقدار pH قرار نمی‌گیرد.

دمای احتراق خود به خودی، چگالی آزاد، چگالی واقعی و دمای انتقال شیشه‌ای به ترتیب 360 درجه سانتیگراد، 0.341 گرم بر سانتی‌متر مکعب، 1.326 گرم بر سانتی‌متر مکعب و 170 تا 180 درجه سانتیگراد بود. پس از حرارت دادن، در دمای 190 تا 200 درجه سانتیگراد قهوه‌ای می‌شود و در دمای 225 تا 230 درجه سانتیگراد می‌سوزد.

HPMC تقریباً در کلروفرم، اتانول (95%) و دی اتیل اتر نامحلول است و در مخلوطی از اتانول و متیلن کلراید، مخلوطی از متانول و متیلن کلراید و مخلوطی از آب و اتانول حل می‌شود. برخی از سطوح HPMC در مخلوط‌های استون، متیلن کلراید و 2-پروپانول و همچنین در سایر حلال‌های آلی محلول هستند.

جدول ۱: شاخص‌های فنی

پروژه

گیج،

۶۰ گرم (۲۹۱۰).

65GD (2906)

75GD (2208)

متوکسی٪

۲۸.۰-۳۲.۰

۲۷.۰-۳۰.۰

۱۹.۰-۲۴.۰

هیدروکسی پروپوکسی٪

۷.۰-۱۲.۰

۴.۰-۷.۵

۴.۰-۱۲.۰

دمای ژل ℃

۵۶-۶۴.

۶۲.۰-۶۸.۰

۷۰.۰-۹۰.۰

ویسکوزیته (میلی‌پاسکال)

۳،۵،۶،۱۵،۵۰،۴۰۰۰

۵۰۴۰۰ ۰

۱۰۰۴۰۰ ۰۱۵۰ ۰۰۱۰۰ ۰۰۰

درصد کاهش وزن خشک

۵.۰ یا کمتر

درصد باقیمانده در حال سوختن

۱.۵ یا کمتر

pH

۴.۰-۸.۰

فلز سنگین

۲۰ یا کمتر

آرسنیک

۲.۰ یا کمتر

۲. ویژگی‌های محصول

۲.۱ هیدروکسی پروپیل متیل سلولز در آب سرد حل می‌شود تا یک محلول کلوئیدی چسبناک تشکیل دهد. تا زمانی که به آب سرد اضافه شده و کمی هم زده شود، می‌تواند به یک محلول شفاف تبدیل شود. برعکس، اساساً در آب گرم بالای ۶۰ درجه سانتیگراد نامحلول است و فقط می‌تواند متورم شود. در تهیه محلول آبی هیدروکسی پروپیل متی سلولز، بهتر است بخشی از هیدروکسی پروپیل متی سلولز را در مقدار مشخصی از آب اضافه کنید، به شدت هم بزنید، تا ۸۰ تا ۹۰ درجه سانتیگراد گرم کنید و سپس هیدروکسی پروپیل متی سلولز باقی مانده را اضافه کنید و در نهایت از آب سرد برای تکمیل مقدار مورد نیاز استفاده کنید.

۲.۲ هیدروکسی پروپیل متیل سلولز یک اتر سلولزی غیر یونی است، محلول آن بار یونی ندارد، با نمک‌های فلزی یا ترکیبات آلی یونی واکنش نمی‌دهد، به طوری که اطمینان حاصل شود که HPMC در فرآیند تولید با سایر مواد اولیه و مواد جانبی واکنش نمی‌دهد.

۲.۳ هیدروکسی پروپیل متیل سلولز خاصیت ضد حساسیت قوی دارد و با افزایش درجه جایگزینی در ساختار مولکولی، خاصیت ضد حساسیت آن نیز افزایش می‌یابد. داروهایی که از HPMC به عنوان ماده کمکی استفاده می‌کنند، در مقایسه با داروهایی که از سایر مواد کمکی سنتی (نشاسته، دکسترین، پودر قند) استفاده می‌کنند، در دوره مؤثر، کیفیت پایدارتری دارند.

۲.۴ هیدروکسی پروپیل متیل سلولز از نظر متابولیکی بی‌اثر است. به عنوان یک ماده جانبی دارویی، متابولیزه یا جذب نمی‌شود، بنابراین در داروها و مواد غذایی گرما ایجاد نمی‌کند. این ماده کاربرد منحصر به فردی در داروها و مواد غذایی با ارزش حرارتی پایین، بدون نمک و غیر حساسیت‌زا برای بیماران دیابتی دارد.

2.5HPMC در برابر اسیدها و بازها نسبتاً پایدار است، اما اگر pH از 2 تا 11 بیشتر شود و تحت تأثیر دمای بالاتر یا مدت زمان نگهداری طولانی‌تر قرار گیرد، درجه رسیدن آن کاهش می‌یابد.

۲.۶ محلول آبی هیدروکسی پروپیل متیل سلولز می‌تواند فعالیت سطحی ایجاد کند و مقادیر کشش سطحی و بین سطحی متوسطی را نشان دهد. این ماده در سیستم دو فازی امولسیون‌سازی مؤثری دارد و می‌تواند به عنوان یک تثبیت‌کننده مؤثر و کلوئید محافظ مورد استفاده قرار گیرد.

۲.۷ محلول آبی هیدروکسی پروپیل متیل سلولز خواص تشکیل فیلم عالی دارد و ماده پوششی خوبی برای قرص‌ها و کپسول‌ها است. غشای تشکیل شده توسط آن بی‌رنگ و سفت است. در صورت افزودن گلیسرول، می‌توان انعطاف‌پذیری آن را افزایش داد. پس از عملیات سطحی، محصول در آب سرد پراکنده می‌شود و با تغییر pH محیط، سرعت انحلال را می‌توان کنترل کرد. این ماده در فرآورده‌های آهسته رهش و فرآورده‌های پوشش‌دار روده‌ای استفاده می‌شود.

۳. کاربرد محصول

۳.۱ به عنوان چسب و عامل تجزیه کننده استفاده می‌شود

HPMC برای افزایش انحلال دارو و درجه آزادسازی آن در کاربردهای مختلف استفاده می‌شود. این ماده می‌تواند مستقیماً در حلال به عنوان چسب حل شود. ویسکوزیته پایین HPMC حل شده در آب، محلول کلوئیدی شفاف تا عاجی چسبنده، قرص، حبه، گرانول روی چسب و عامل تجزیه کننده را تشکیل می‌دهد. ویسکوزیته بالا برای چسب فقط با توجه به نوع و الزامات مختلف قابل استفاده است. میزان کلی آن 2 تا 5 درصد است.

محلول آبی HPMC و غلظت مشخصی از اتانول برای ساخت یک چسب ترکیبی؛ مثال: محلول آبی 2% HPMC مخلوط با محلول اتانول 55% برای پلت کردن کپسول‌های آموکسی‌سیلین استفاده شد، به طوری که میانگین انحلال کپسول‌های آموکسی‌سیلین بدون HPMC از 38% به 90% افزایش یافت.

HPMC را می‌توان از چسب کامپوزیتی با غلظت‌های مختلف دوغاب نشاسته پس از انحلال ساخت؛ انحلال قرص‌های روکش‌دار روده‌ای اریترومایسین از 38.26٪ به 97.38٪ افزایش یافت، زمانی که 2٪ HPMC و 8٪ نشاسته با هم ترکیب شدند.

2.2 مواد پوشش فیلم و مواد تشکیل دهنده فیلم را بسازید

HPMC به عنوان یک ماده پوشش دهنده محلول در آب دارای ویژگی‌های زیر است: ویسکوزیته محلول متوسط؛ فرآیند پوشش دهی ساده؛ خاصیت تشکیل فیلم خوب؛ می‌تواند شکل قطعه را حفظ کند، بنویسد؛ می‌تواند ضد رطوبت باشد؛ می‌تواند رنگ و طعم را اصلاح کند. این محصول به عنوان پوشش فیلم محلول در آب برای قرص‌ها و حبه‌ها با ویسکوزیته پایین و برای پوشش فیلم غیر پایه آب با ویسکوزیته بالا استفاده می‌شود، میزان مصرف 2٪ تا 5٪ است.

۲.۳، به عنوان عامل غلیظ‌کننده و چسب محافظ کلوئیدی

HPMC به عنوان عامل غلیظ کننده با غلظت 0.45% تا 1.0% استفاده می‌شود و می‌تواند به عنوان قطره چشم و عامل غلیظ کننده اشک مصنوعی استفاده شود؛ برای افزایش پایداری چسب آبگریز، جلوگیری از انعقاد ذرات و رسوب استفاده می‌شود، دوز معمول 0.5% تا 1.5% است.

۲.۴، به عنوان مسدودکننده، ماده‌ی رهایش آهسته، عامل رهایش کنترل‌شده و عامل ایجاد منافذ

مدل ویسکوزیته بالای HPMC برای تهیه مسدودکننده‌ها و عوامل رهایش کنترل‌شده قرص‌های رهایش آهسته با اسکلت مواد مختلط و قرص‌های رهایش آهسته با اسکلت ژل آبدوست استفاده می‌شود. مدل ویسکوزیته پایین یک عامل القاکننده منافذ برای قرص‌های رهایش آهسته یا رهایش کنترل‌شده است، به طوری که دوز درمانی اولیه چنین قرص‌هایی به سرعت به دست می‌آید و به دنبال آن رهایش آهسته یا رهایش کنترل‌شده برای حفظ غلظت‌های مؤثر در خون انجام می‌شود.

۲.۵ ژل و ماتریکس شیاف

شیاف‌های هیدروژل و چسب‌های معده را می‌توان با استفاده از ویژگی تشکیل هیدروژل که معمولاً توسط HPMC در آب استفاده می‌شود، تهیه کرد.

۲.۶ مواد چسبنده بیولوژیکی

مترونیدازول با HPMC و پلی کربوکسیل اتیلن ۹۳۴ در یک میکسر مخلوط شد تا قرص‌های زیست‌چسب با رهایش کنترل‌شده حاوی ۲۵۰ میلی‌گرم ساخته شود. آزمایش انحلال آزمایشگاهی نشان داد که این دارو به سرعت در آب متورم می‌شود و رهایش دارو توسط انتشار و شل شدن زنجیره کربنی کنترل می‌شود. اجرای حیوانی نشان داد که سیستم رهایش داروی جدید خواص چسبندگی بیولوژیکی قابل توجهی به مخاط زیرزبانی گاو دارد.

۲.۷، به عنوان کمک فنر سیستم تعلیق

ویسکوزیته بالای این محصول، کمک سوسپانسیون خوبی برای تهیه مایعات سوسپانسیون است، دوز معمول آن 0.5% ~ 1.5% است.

۴. مثال‌های کاربردی

۴.۱ محلول پوشش فیلم: ۲ کیلوگرم HPMC، ۲ کیلوگرم تالک، ۱۰۰۰ میلی‌لیتر روغن کرچک، ۱۰۰۰ میلی‌لیتر Twain-80، ۱۰۰۰ میلی‌لیتر پروپیلن گلیکول، ۵۳۰۰۰ میلی‌لیتر اتانول ۹۵٪، ۴۷۰۰۰ میلی‌لیتر آب، مقدار مناسب رنگدانه. دو روش برای تهیه آن وجود دارد.

۴.۱.۱ تهیه مایع لباس با پوشش رنگدانه محلول: مقدار تجویز شده HPMC را به اتانول ۹۵٪ اضافه کنید، آن را یک شب خیس کنید، یک بردار رنگدانه دیگر را در آب حل کنید (در صورت لزوم فیلتر کنید)، دو محلول را با هم مخلوط کرده و به طور یکنواخت هم بزنید تا یک محلول شفاف تشکیل شود. ۸۰٪ محلول (۲۰٪ برای جلا دادن) را با مقدار تجویز شده روغن کرچک، Tween-80 و پروپیلن گلیکول مخلوط کنید.

۴.۱.۲ تهیه مایع پوشش رنگدانه نامحلول (مانند اکسید آهن) HPMC به مدت یک شب در اتانول ۹۵٪ خیسانده شد و برای تهیه محلول شفاف ۲٪ HPMC، آب اضافه شد. ۲۰٪ از این محلول برای صیقل دادن خارج شد و محلول ۸۰٪ باقی مانده و اکسید آهن با روش آسیاب مایع تهیه شدند و سپس مقدار تجویز شده سایر اجزا اضافه و به طور مساوی برای استفاده مخلوط شدند. فرآیند پوشش مایع پوشش: ورق دانه را در ظرف پوشش شکر بریزید، پس از چرخش، هوای گرم تا ۴۵ درجه سانتیگراد گرم می‌شود، می‌توانید پوشش تغذیه‌ای را اسپری کنید، جریان را در ۱۰ تا ۱۵ میلی‌لیتر در دقیقه کنترل کنید، پس از اسپری کردن، به مدت ۵ تا ۱۰ دقیقه با هوای گرم خشک کنید. می‌توانید از ظرف خارج شوید و برای خشک شدن بیش از ۸ ساعت در خشک‌کن قرار دهید.

غشای چشم 4.2α-اینترفرون: 50 میکروگرم α-اینترفرون در 10 میلی‌لیتر اسید هیدروکلریک، 0.01 میلی‌لیتر اتانول و 0.5GHPMC حل شد، فیلتر شد، روی یک میله شیشه‌ای چرخان پوشش داده شد، در دمای 60 درجه سانتیگراد استریل و در هوا خشک شد. این محصول به صورت فیلم ساخته شد.

۴.۳ قرص کوتریموکسازول (۰.۴ گرم ± ۰.۰۸ گرم) SMZ (۸۰ مش) ۴۰ کیلوگرم، نشاسته (۱۲۰ مش) ۸ کیلوگرم، محلول آبی ۳٪ HPMC ۱۸-۲۰ کیلوگرم، استئارات منیزیم ۰.۳ کیلوگرم، TMP (۸۰ مش) ۸ کیلوگرم، روش تهیه مخلوط کردن SMZ و TMP و سپس اضافه کردن نشاسته و مخلوط کردن به مدت ۵ دقیقه است. با محلول آبی ۳٪ HPMC پیش ساخته، مواد نرم، با دانه بندی غربال ۱۶ مش، خشک کردن و سپس با غربال ۱۴ مش، مخلوط استئارات منیزیم را اضافه کنید، با قرص های گرد ۱۲ میلی متری با حروف (SMZco) مهر زنی کنید. این محصول عمدتاً به عنوان چسب استفاده می شود. انحلال قرص ها ۹۶٪ در ۲۰ دقیقه بود.

۴.۴ قرص پیپرات (۰.۲۵ گرم) پیپرات ۸۰ مش ۲۵ کیلوگرم، نشاسته (۱۲۰ مش) ۲.۱ کیلوگرم، استئارات منیزیم به مقدار مناسب. روش تولید آن مخلوط کردن یکنواخت اسید پیپرات، نشاسته، HPMC با ۲۰٪ اتانول نرم، گرانول غربال ۱۶ مش، خشک و سپس غربال ۱۴ مش غلات کامل، به علاوه استئارات منیزیم بردار، به همراه قرص‌های مهر زنی کمربندی دایره‌ای ۱۰۰ میلی‌متری (PPA0.25) است. با نشاسته به عنوان عامل تجزیه کننده، سرعت انحلال این قرص کمتر از ۸۰٪ در ۲ دقیقه نیست که بالاتر از محصولات مشابه در ژاپن است.

۴.۵ اشک مصنوعی HPMC-۴۰۰۰، HPMC-۴۵۰۰ یا HPMC-۵۰۰۰ ۰.۳ گرم، کلرید سدیم ۰.۴۵ گرم، کلرید پتاسیم ۰.۳۷ گرم، بوراکس ۰.۱۹ گرم، محلول ۱۰٪ آمونیوم کلربنزیل آمونیوم ۰.۰۲ میلی‌لیتر، آب به ۱۰۰ میلی‌لیتر اضافه شود. روش تولید آن به این صورت است که HPMC را در ۱۵ میلی‌لیتر آب قرار می‌دهند، در دمای ۸۰ تا ۹۰ درجه سانتیگراد، یک لیتر آب کامل اضافه می‌کنند، ۳۵ میلی‌لیتر آب اضافه می‌کنند و سپس ۴۰ میلی‌لیتر محلول آبی حاوی اجزای باقیمانده را به طور مساوی مخلوط می‌کنند، آب را به مقدار کامل اضافه می‌کنند، سپس به طور مساوی مخلوط می‌کنند، یک شب صبر می‌کنند، به آرامی فیلتر می‌کنند، محلول را به ظرف دربسته فیلتر می‌کنند و به مدت ۳۰ دقیقه در دمای ۹۸ تا ۱۰۰ درجه سانتیگراد استریل می‌کنند، یعنی pH آن از ۸.۴ درجه سانتیگراد تا ۸.۶ درجه سانتیگراد متغیر است. این محصول برای کمبود اشک استفاده می‌شود، جایگزین خوبی برای اشک است، هنگامی که برای میکروسکوپ اتاق قدامی استفاده می‌شود، می‌توان دوز این محصول را به طور مناسب افزایش داد، ۰.۷٪ تا ۱.۵٪ مناسب است.

۴.۶ قرص رهش کنترل‌شده متورفان نمک رزین متورفان ۱۸۷.۵ میلی‌گرم، لاکتوز ۴۰ میلی‌گرم، PVP۷۰ میلی‌گرم، سیلیس بخار ۱۰ میلی‌گرم، ۴۰ میلی‌گرم GHPMC-۶۰۳، ۴۰ میلی‌گرم ~ سلولز میکروکریستالی فتالات-۱۰۲ و منیزیم استئارات ۲.۵ میلی‌گرم. این دارو به روش معمول به صورت قرص تهیه می‌شود. این محصول به عنوان ماده رهش کنترل‌شده استفاده می‌شود.

۴.۷ برای قرص‌های آوانتومایسینⅳ، ۲۱۴۹ گرم آوانتومایسینⅳ مونوهیدرات و ۱۰۰۰ میلی‌لیتر مخلوط آب ایزوپروپیل ۱۵٪ (غلظت جرمی) اودراژیتL-۱۰۰ (۹:۱) هم زده، مخلوط، گرانوله و در دمای ۳۵ درجه سانتیگراد خشک شدند. گرانول‌های خشک شده ۵۷۵ گرم و ۶۲.۵ گرم هیدروکسی پروپیل سلولز E-۵۰ کاملاً مخلوط شدند و سپس ۷.۵ گرم اسید استئاریک و ۳.۲۵ گرم استئارات منیزیم به قرص‌ها اضافه شد تا رهایش مداوم قرص‌های آوانتومایسینⅳ حاصل شود. این محصول به عنوان ماده آهسته رهش استفاده می‌شود.

۴.۸ گرانول‌های رهایش آهسته نیفدیپین ۱ قسمت نیفدیپین، ۳ قسمت هیدروکسی پروپیل متیل سلولز و ۳ قسمت اتیل سلولز با حلال مخلوط (اتانول: متیلن کلراید = ۱:۱) مخلوط شدند و ۸ قسمت نشاسته ذرت برای تولید گرانول‌ها با روش محلول در آب متوسط ​​اضافه شد. سرعت رهایش دارو از گرانول‌ها تحت تأثیر تغییر pH محیط قرار نگرفت و کندتر از گرانول‌های موجود در بازار بود. پس از ۱۲ ساعت مصرف خوراکی، غلظت دارو در خون انسان ۱۲ میلی‌گرم در میلی‌لیتر بود و هیچ تفاوت فردی وجود نداشت.

۴.۹ کپسول رهش آهسته پروپرانولول هیدروکلراید ۶۰ کیلوگرم پروپرانولول هیدروکلراید، ۴۰ کیلوگرم سلولز میکروکریستالی، با اضافه کردن ۵۰ لیتر آب برای ساخت گرانول. HPMC1 کیلوگرم و EC9 کیلوگرم در مخلوط حلال (متیلن کلراید: متانول = ۱:۱) ۲۰۰ لیتر برای ساخت محلول پوشش‌دهی مخلوط شدند، با سرعت جریان ۷۵۰ میلی‌لیتر در دقیقه روی ذرات کروی غلتان اسپری شدند، ذرات از طریق منافذ ۱.۴ میلی‌متری غربال شده و سپس با دستگاه پرکن کپسول معمولی درون کپسول سنگی پر شدند. هر کپسول حاوی ۱۶۰ میلی‌گرم ذرات کروی پروپرانولول هیدروکلراید است.

۴.۱۰ قرص‌های اسکلتی ناپرولول هیدروکلراید با مخلوط کردن ناپرولول هیدروکلراید: HPMC: CMC-NA با نسبت ۱:۰.۲۵:۲.۲۵ تهیه شدند. سرعت آزادسازی دارو در عرض ۱۲ ساعت نزدیک به صفر بود.

داروهای دیگری نیز می‌توانند از مواد اسکلتی مخلوط ساخته شوند، مانند متوپرولول: HPMC: CMC-NA طبق نسبت ۱:۱.۲۵:۱.۲۵؛ آلیل‌پرولول: HPMC طبق نسبت ۱:۲.۸:۲.۹۲. سرعت آزادسازی دارو در عرض ۱۲ ساعت نزدیک به صفر بود.

۴.۱۱ قرص‌های اسکلتی از مواد مخلوط مشتقات اتیل آمینوزین با روش معمول با استفاده از مخلوطی از میکرو پودر سیلیکاژل تهیه شدند: CMC-NA :HPMC 1:0.7:4.4. این دارو می‌تواند به مدت ۱۲ ساعت هم در شرایط آزمایشگاهی (in vitro) و هم در شرایط درون تنی (in vivo) آزاد شود و الگوی آزادسازی خطی همبستگی خوبی داشت. نتایج آزمایش پایداری تسریع‌شده طبق مقررات FDA پیش‌بینی می‌کند که عمر نگهداری این محصول تا ۲ سال است.

۴.۱۲ HPMC (50 میلی پاسکال ثانیه) (۵ قسمت)، HPMC (4000 میلی پاسکال ثانیه) (۳ قسمت) و HPC1 در ۱۰۰۰ قسمت آب حل شدند، ۶۰ قسمت استامینوفن و ۶ قسمت سیلیکاژل اضافه شد، با هموژنایزر هم زده شد و با اسپری خشک شد. این محصول حاوی ۸۰٪ داروی اصلی است.

۴.۱۳ قرص‌های اسکلت ژل هیدروفیل تئوفیلین بر اساس وزن کل قرص محاسبه شدند، ۱۸٪ تا ۳۵٪ تئوفیلین، ۷.۵٪ تا ۲۲.۵٪ HPMC، ۰.۵٪ لاکتوز و مقدار مناسبی از روان‌کننده هیدروفوب به طور معمول در قرص‌های با رهایش کنترل‌شده تهیه شدند که می‌توانند غلظت مؤثر خون بدن انسان را به مدت ۱۲ ساعت پس از مصرف خوراکی حفظ کنند.