Pharmazeutische Hilfsstoffe sind Hilfs- und Zusatzstoffe, die bei der Herstellung von Arzneimitteln und der Formulierung von Rezepturen verwendet werden und einen wichtigen Bestandteil pharmazeutischer Zubereitungen darstellen. Als natürliches, aus Polymeren gewonnenes Material zeichnet sich Celluloseether durch biologische Abbaubarkeit, Ungiftigkeit und einen niedrigen Preis aus. Beispiele hierfür sind Natriumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose und Hydroxypropylcellulose.CelluloseetherCelluloseether wie Hydroxyethylcellulose und Ethylcellulose besitzen ein hohes Anwendungspotenzial als pharmazeutische Hilfsstoffe. Derzeit werden die Produkte der meisten inländischen Celluloseether-Hersteller hauptsächlich im mittleren und unteren Preissegment der Industrie eingesetzt, wodurch die Wertschöpfung gering ist. Die Branche muss sich daher dringend wandeln, ihre Produkte weiterentwickeln und auf anspruchsvollere Anwendungen ausweiten.
Pharmazeutische Hilfsstoffe spielen eine wichtige Rolle bei der Entwicklung und Herstellung von Formulierungen. Beispielsweise werden in Retardpräparaten Polymermaterialien wie Celluloseether als pharmazeutische Hilfsstoffe in Retardpellets, verschiedenen Matrix-Retardformulierungen, beschichteten Retardformulierungen, Retardkapseln, Retardfilmen und Retardharzpräparaten eingesetzt. Diese flüssigen Retardpräparate finden breite Anwendung. In diesen Systemen dienen Polymere wie Celluloseether im Allgemeinen als Wirkstoffträger, um die Freisetzungsrate der Wirkstoffe im menschlichen Körper zu steuern. Das heißt, die Wirkstoffe müssen innerhalb eines bestimmten Zeitraums mit einer festgelegten Rate freigesetzt werden, um eine effektive Behandlung zu gewährleisten.
Laut Statistik der Beratungs- und Forschungsabteilung gibt es in meinem Land etwa 500 verschiedene Hilfsstoffe auf dem Markt. Im Vergleich zu den USA (über 1500) und der Europäischen Union (über 3000) ist dies jedoch deutlich weniger. Das Entwicklungspotenzial des Marktes für pharmazeutische Hilfsstoffe in meinem Land ist enorm. Zu den zehn umsatzstärksten pharmazeutischen Hilfsstoffen in meinem Land zählen Gelatinekapseln, Saccharose, Stärke, Filmüberzugspulver, 1,2-Propylenglykol, PVP, Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) und mikrokristalline Fasern. Weitere Beispiele sind pflanzliche Präparate, HPC und Laktose.
„Natürlicher Celluloseether ist die Sammelbezeichnung für eine Reihe von Cellulosederivaten, die durch die Reaktion von Alkalicellulose mit einem Veretherungsmittel unter bestimmten Bedingungen entstehen. Dabei werden die Hydroxylgruppen des Cellulose-Makromoleküls teilweise oder vollständig durch Ethergruppen ersetzt. Celluloseether finden breite Anwendung in der Erdöl-, Baustoff-, Beschichtungs-, Lebensmittel-, Medizin- und Haushaltschemie. Pharmazeutische Produkte zählen in all diesen Bereichen zum mittleren und oberen Preissegment und weisen eine hohe Wertschöpfung auf. Aufgrund der strengen Qualitätsanforderungen ist die Herstellung pharmazeutischer Celluloseether vergleichsweise anspruchsvoll. Die Qualität pharmazeutischer Produkte spiegelt daher im Wesentlichen die technische Kompetenz der Celluloseether-Hersteller wider. Celluloseether wird üblicherweise als Verzögerer, Matrixmaterial und Verdickungsmittel zur Herstellung von Retardtabletten, magensaftresistenten Überzügen, Retardkapseln, Retardfilmen usw. eingesetzt.“
Natriumcarboxymethylcellulose (CMC-Na) ist der Celluloseether mit der höchsten Produktions- und Verbrauchsrate im In- und Ausland. Es handelt sich um einen ionischen Celluloseether, der durch Alkalisierung und Veretherung von Baumwolle und Holz mit Chloressigsäure gewonnen wird. CMC-Na ist ein häufig verwendeter pharmazeutischer Hilfsstoff. Er dient oft als Bindemittel für feste Zubereitungen und als Verdickungs- und Suspendiermittel für flüssige Zubereitungen. Darüber hinaus kann er als wasserlösliche Matrix und Filmbildner eingesetzt werden. In Retardformulierungen findet er häufig Verwendung als Wirkstofffilmmaterial und in Retardtabletten.
Neben Natriumcarboxymethylcellulose kann auch Croscarmellose-Natrium als pharmazeutischer Hilfsstoff verwendet werden. Vernetzte Carboxymethylcellulose-Natrium (CCMC-Na) ist eine wasserunlösliche Substanz, die durch Reaktion von Carboxymethylcellulose mit einem Vernetzungsmittel bei einer bestimmten Temperatur (40–80 °C) unter Einwirkung eines anorganischen Säurekatalysators hergestellt und anschließend gereinigt wird. Als Vernetzungsmittel können beispielsweise Propylenglykol, Bernsteinsäureanhydrid, Maleinsäureanhydrid oder Adipinsäureanhydrid verwendet werden. Croscarmellose-Natrium dient als Sprengmittel für Tabletten, Kapseln und Granulate in oralen Darreichungsformen. Es bewirkt den Zerfall durch Kapillarwirkung und Quellung. Es zeichnet sich durch gute Kompressibilität und starke Zerfallswirkung aus. Studien haben gezeigt, dass der Quellungsgrad von Croscarmellose-Natrium in Wasser höher ist als der von gängigen Sprengmitteln wie niedrigsubstituierter Natriumcarboxymethylcellulose und hydratisierter mikrokristalliner Cellulose.
Methylcellulose (MC) ist ein nichtionischer Cellulosemonoether, der durch Alkalisierung und Veretherung von Baumwolle und Holz mit Methylchlorid hergestellt wird. Methylcellulose ist hervorragend wasserlöslich und im pH-Bereich von 2,0 bis 13,0 stabil. Sie findet breite Anwendung als pharmazeutischer Hilfsstoff und wird in Sublingualtabletten, intramuskulären Injektionen, Augentropfen, Kapseln, Suspensionen, Tabletten und topischen Zubereitungen eingesetzt. Darüber hinaus kann MC in Retardformulierungen als hydrophile Gelmatrix, magensaftresistentes Beschichtungsmaterial, Verpackungsmaterial für Retard-Mikrokapseln, Retardfilmmaterial usw. verwendet werden.
Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) ist ein nichtionischer Cellulose-Mischether, der aus Baumwolle und Holz durch Alkalisierung und Veretherung von Propylenoxid und Methylchlorid hergestellt wird. Er ist geruchlos, geschmacklos, ungiftig, in kaltem Wasser löslich und geliert in heißem Wasser. HPMC ist ein Cellulose-Mischether, dessen Produktion, Verbrauch und Qualität in den letzten 15 Jahren rasant zugenommen haben. Er zählt zu den am häufigsten verwendeten pharmazeutischen Hilfsstoffen im In- und Ausland und wird seit fast 50 Jahren als solcher eingesetzt. Aktuell findet HPMC hauptsächlich in folgenden fünf Bereichen Anwendung:
HPMC dient unter anderem als Bindemittel und Sprengmittel. Als Bindemittel verbessert es die Benetzbarkeit des Wirkstoffs und dehnt sich nach Wasseraufnahme um ein Vielfaches aus, wodurch die Auflösung bzw. Freisetzung des Wirkstoffs aus der Tablette deutlich verbessert wird. HPMC besitzt eine hohe Viskosität und erhöht die Partikelviskosität sowie die Kompressibilität von Rohstoffen mit fester oder harter Textur. Niedrigviskoses HPMC kann als Bindemittel und Sprengmittel eingesetzt werden, hochviskoses HPMC hingegen nur als Bindemittel.
Zweitens wird es als Trägermaterial für orale Darreichungsformen mit verzögerter und kontrollierter Wirkstofffreisetzung eingesetzt. HPMC ist ein häufig verwendetes Hydrogelmatrixmaterial in solchen Präparaten. Niedrigviskoses HPMC (5–50 mPa·s) dient als Bindemittel, Viskositätserhöher und Suspendiermittel, während hochviskoses HPMC (4000–100000 mPa·s) zur Herstellung von Retardtabletten mit Mischmatrix, Retardblockern für Kapseln und hydrophilen Gelmatrix-Retardtabletten verwendet werden kann. HPMC ist in Magensaft löslich und zeichnet sich durch gute Kompressibilität, gute Fließfähigkeit, hohe Wirkstoffbeladungskapazität und pH-unabhängige Wirkstofffreisetzung aus. Es ist ein äußerst wichtiges hydrophiles Trägermaterial in Retardpräparaten und wird häufig als hydrophile Gelmatrix und Beschichtungsmaterial für Retardpräparate sowie in magensaftresistenten Präparaten und als Hilfsmaterial für Retardmembranen eingesetzt.
Die dritte Funktion ist die eines Beschichtungsfilmbildners.HPMCEs besitzt gute filmbildende Eigenschaften. Der damit gebildete Film ist gleichmäßig, transparent und widerstandsfähig und neigt während der Produktion nicht zum Anhaften. Insbesondere bei feuchtigkeitsempfindlichen und instabilen Arzneimitteln kann die Verwendung als Isolierschicht die Stabilität des Wirkstoffs deutlich verbessern und eine Farbveränderung des Films verhindern. HPMC ist in verschiedenen Viskositätsstufen erhältlich. Bei geeigneter Auswahl sind Qualität und Aussehen der beschichteten Tabletten besser als bei anderen Materialien. Die übliche Konzentration liegt zwischen 2 % und 10 %.
Vier davon werden als Kapselmaterial verwendet. Angesichts der in den letzten Jahren häufiger auftretenden Tierseuchen weltweit haben sich pflanzliche Kapseln im Vergleich zu Gelatinekapseln zu einem neuen Trend in der Pharma- und Lebensmittelindustrie entwickelt. Pfizer hat erfolgreich HPMC aus natürlichen Pflanzen extrahiert und Vcap™-Pflanzenkapseln hergestellt. Im Vergleich zu herkömmlichen Gelatine-Hohlkapseln bieten pflanzliche Kapseln Vorteile wie breite Anwendbarkeit, kein Risiko von Vernetzungsreaktionen und hohe Stabilität. Die Wirkstofffreisetzung ist relativ stabil und weist geringe individuelle Unterschiede auf. Nach dem Zerfall im menschlichen Körper wird der Wirkstoff nicht resorbiert und kann ausgeschieden werden. Hinsichtlich der Lagerbedingungen haben zahlreiche Tests gezeigt, dass die Kapseln auch bei niedriger Luftfeuchtigkeit kaum spröde sind und ihre Eigenschaften selbst bei hoher Luftfeuchtigkeit stabil bleiben. Verschiedene Kennwerte der pflanzlichen Kapseln werden durch extreme Lagerbedingungen nicht beeinträchtigt. Mit dem wachsenden Verständnis für pflanzliche Kapseln und dem Wandel der Vorstellungen über öffentliche Medizin im In- und Ausland wird die Marktnachfrage nach pflanzlichen Kapseln rasant steigen.
Die fünfte Funktion ist die eines Suspendiermittels. Flüssige Suspensionen sind eine häufig verwendete klinische Darreichungsform. Es handelt sich dabei um ein heterogenes Dispersionssystem, in dem schwerlösliche feste Arzneistoffe in einem flüssigen Dispersionsmedium dispergiert sind. Die Stabilität des Systems bestimmt die Qualität der Suspension. HPMC-Kolloidlösungen können die Grenzflächenspannung zwischen Feststoff und Flüssigkeit sowie die Oberflächenenergie der Feststoffpartikel reduzieren und das heterogene Dispersionssystem stabilisieren. Sie sind ein ausgezeichnetes Suspendiermittel. HPMC wird in einer Konzentration von 0,45 % bis 1,0 % als Verdickungsmittel für Augentropfen eingesetzt.
Hydroxypropylcellulose (HPC) ist ein nichtionischer Cellulosemonoether, der durch Alkalisierung und Veretherung von Baumwolle und Holz mit Propylenoxid hergestellt wird. HPC ist üblicherweise in Wasser unterhalb von 40 °C und in vielen polaren Lösungsmitteln löslich. Seine Eigenschaften hängen vom Hydroxypropylgehalt und dem Polymerisationsgrad ab. HPC ist mit verschiedenen Arzneistoffen kompatibel und weist eine gute Inertheit auf.
Niedrigsubstituierte Hydroxypropylcellulose(L-HPC)Es wird hauptsächlich als Tablettensprengmittel und Bindemittel verwendet. Seine Eigenschaften sind: leichte Pressbarkeit und Formbarkeit, hohe Anwendbarkeit, insbesondere bei schwer formbaren, plastischen und spröden Tabletten. Die Zugabe von L-HPC verbessert die Tablettenhärte und das Aussehen, beschleunigt den Tablettenzerfall, erhöht die Tablettenqualität und steigert die therapeutische Wirkung.
Hochsubstituierte Hydroxypropylcellulose (H-HPC) findet in der pharmazeutischen Industrie als Bindemittel für Tabletten, Granulate und Feingranulate Anwendung. H-HPC zeichnet sich durch hervorragende Filmbildungseigenschaften aus; der resultierende Film ist zäh und elastisch und mit Weichmachern vergleichbar. Durch die Beimischung weiterer Antihaftmittel lässt sich die Filmqualität weiter verbessern. H-HPC wird häufig als Filmüberzugsmaterial für Tabletten eingesetzt. Darüber hinaus dient es als Matrixmaterial zur Herstellung von Matrix-Retardtabletten, Retardpellets und Doppelschicht-Retardtabletten.
Hydroxyethylcellulose (HEC) ist ein nichtionischer Cellulosemonoether, der durch Alkalisierung und Veretherung von Baumwolle und Holz hergestellt wird. HEC wird hauptsächlich in der Medizin als Verdickungsmittel, kolloidales Schutzmittel, Klebstoff, Dispergiermittel, Stabilisator, Suspendiermittel, Filmbildner und Depotpräparat eingesetzt. Es findet Anwendung in Emulsionen, Salben und Augentropfen zur topischen Anwendung sowie in flüssigen Darreichungsformen, Tabletten, Kapseln und anderen Darreichungsformen. Hydroxyethylcellulose ist im Arzneibuch der Vereinigten Staaten (USP/USNF) und im Europäischen Arzneibuch (EP) aufgeführt.
Ethylcellulose (EC) ist eines der am häufigsten verwendeten wasserunlöslichen Cellulosederivate. EC ist ungiftig, stabil, unlöslich in Wasser, sauren oder alkalischen Lösungen und löslich in organischen Lösungsmitteln wie Ethanol und Methanol. Üblicherweise wird ein Toluol/Ethanol-Gemisch (4:1 Gew.-%) als Lösungsmittel verwendet. EC findet vielfältige Anwendung in Retardpräparaten und wird häufig als Trägermaterial und für Mikrokapseln, filmbildende Beschichtungsmaterialien usw. eingesetzt, beispielsweise als Tablettenverzögerer, Klebstoff oder Filmbeschichtungsmaterial. Es dient als Matrixmaterial für die Herstellung verschiedener Arten von Matrix-Retardtabletten, als Bestandteil von beschichteten Retardpräparaten und Retardpellets sowie als Verkapselungshilfsmittel für Retard-Mikrokapseln. Darüber hinaus findet es breite Anwendung als Trägermaterial für die Herstellung von Feststoffdispersionen. Es findet breite Anwendung in der pharmazeutischen Technologie als filmbildende Substanz und Schutzbeschichtung und kann auch als Bindemittel und Füllstoff eingesetzt werden. Als Schutzbeschichtung für Tabletten reduziert es deren Feuchtigkeitsempfindlichkeit und verhindert Verfärbungen und den Abbau der Wirkstoffe durch Feuchtigkeit. Darüber hinaus bildet es eine Schicht mit verzögerter Wirkstofffreisetzung und mikroverkapselt das Polymer, um die Wirkstoffwirkung kontinuierlich zu gewährleisten.
Zusammenfassend lässt sich sagen, dass wasserlösliche Natriumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxyethylcellulose und öllösliche Ethylcellulose aufgrund ihrer jeweiligen Eigenschaften in pharmazeutischen Hilfsstoffen als Klebstoffe, Sprengmittel, Retard- und Depotpräparate für orale Zubereitungen, Filmbildner, Kapselmaterialien und Suspendiermittel eingesetzt werden. Weltweit haben mehrere ausländische multinationale Unternehmen (Shin-Etsu Japan, Dow Wolff und Ashland) das enorme Marktpotenzial für pharmazeutische Cellulose in China erkannt und ihre Präsenz in diesem Bereich durch Produktionssteigerungen oder Fusionen ausgebaut. Dow Wolff kündigte an, den Fokus verstärkt auf Formulierungen, Inhaltsstoffe und Bedürfnisse des chinesischen Marktes für pharmazeutische Zubereitungen zu richten und die Anwendungsforschung marktnäher zu gestalten. Die Wolff Cellulose Division von Dow Chemical und die Colorcon Corporation aus den USA haben eine globale Allianz für Retard- und Depotpräparate geschlossen. Das Unternehmen beschäftigt über 1.200 Mitarbeiter in neun Städten, betreut 15 Vermögensverwaltungsgesellschaften und sechs GMP-zertifizierte Unternehmen. Die Experten für angewandte Forschung betreuen Kunden in rund 160 Ländern. Ashland verfügt über Produktionsstätten in Peking, Tianjin, Shanghai, Nanjing, Changzhou, Kunshan und Jiangmen und hat in drei Technologie- und Forschungszentren in Shanghai und Nanjing investiert.
Laut Statistiken der Website des Chinesischen Zelluloseverbands betrug die inländische Produktion von Zelluloseether im Jahr 2017 373.000 Tonnen, der Absatz 360.000 Tonnen. Im Jahr 2017 lag der tatsächliche Absatz von ionischen Zelluloseethern bei [fehlende Angabe].CMCDie Gesamtmenge betrug 234.000 Tonnen, ein Anstieg von 18,61 % gegenüber dem Vorjahr, und der Absatz von nichtionischem CMC lag bei 126.000 Tonnen, ein Anstieg von 8,2 % gegenüber dem Vorjahr. Neben HPMC (Baustoffqualität) und nichtionischen ProduktenHPMC(Pharmazeutische Qualität), HPMC (Lebensmittelqualität), HEC, HPC, MC, HEMC usw. haben entgegen dem allgemeinen Trend an Bedeutung gewonnen, und Produktion und Absatz sind kontinuierlich gestiegen. Die heimische Celluloseether-Produktion wächst seit über zehn Jahren rasant und ist weltweit führend. Allerdings werden die Produkte der meisten Celluloseether-Hersteller hauptsächlich im mittleren und unteren Preissegment eingesetzt, wodurch die Wertschöpfung gering ist.
Die meisten chinesischen Celluloseether-Unternehmen befinden sich derzeit in einer entscheidenden Phase des Wandels und der Modernisierung. Sie sollten ihre Forschungs- und Entwicklungsbemühungen weiter verstärken, ihr Produktsortiment kontinuierlich erweitern, den chinesischen Markt – den größten der Welt – optimal nutzen und verstärkt ausländische Märkte erschließen, um schnellstmöglich zu expandieren, den Wandel und die Modernisierung abzuschließen, sich im mittleren bis oberen Marktsegment zu positionieren und eine nachhaltige und umweltfreundliche Entwicklung zu erreichen.
Veröffentlichungsdatum: 25. April 2024