كم عدد إيثرات السليلوز في السواغات الصيدلانية؟

المواد المساعدة الصيدلانية هي مواد مساعدة تُستخدم في إنتاج الأدوية وصياغة الوصفات الطبية، وتُعدّ جزءًا هامًا من المستحضرات الصيدلانية. يتميز إيثر السليلوز، وهو مادة مشتقة من بوليمر طبيعي، بخصائص التحلل الحيوي، وعدم السمية، وانخفاض السعر، ومن أمثلته: كربوكسي ميثيل السليلوز الصوديوم، وميثيل السليلوز، وهيدروكسي بروبيل ميثيل السليلوز، وهيدروكسي بروبيل السليلوز.إيثرات السليلوزتتمتع مواد مثل هيدروكسي إيثيل السليلوز وإيثيل السليلوز بقيمة تطبيقية هامة في السواغات الصيدلانية. حاليًا، تُستخدم منتجات معظم شركات إيثر السليلوز المحلية بشكل رئيسي في المجالات المتوسطة والمنخفضة من الصناعة، وقيمتها المضافة ليست عالية. لذا، تحتاج الصناعة بشكل عاجل إلى تطوير وتحسين تطبيقات المنتجات في المجالات المتقدمة.

تلعب السواغات الصيدلانية دورًا هامًا في تطوير وإنتاج التركيبات الدوائية. فعلى سبيل المثال، في المستحضرات ذات الإطلاق المستدام، تُستخدم مواد بوليمرية مثل إيثرات السليلوز كسواغات صيدلانية في حبيبات الإطلاق المستدام، وتركيبات الإطلاق المستدام ذات المصفوفة المختلفة، وتركيبات الإطلاق المستدام المغلفة، وكبسولات الإطلاق المستدام، وأغشية الأدوية ذات الإطلاق المستدام، وأدوية الراتنج ذات الإطلاق المستدام. وقد شاع استخدام المستحضرات السائلة ذات الإطلاق المستدام. في هذا النظام، تُستخدم البوليمرات، مثل إيثرات السليلوز، عادةً كناقلات للأدوية للتحكم في معدل إطلاقها في جسم الإنسان، أي أنه يجب إطلاقها ببطء في الجسم بمعدل محدد خلال فترة زمنية معينة لتحقيق هدف العلاج الفعال.

بحسب إحصاءات قسم الاستشارات والبحوث، يوجد في السوق المحلي حوالي 500 نوع من السواغات، إلا أن هذا العدد أقل بكثير مقارنةً بالولايات المتحدة (أكثر من 1500 نوع) والاتحاد الأوروبي (أكثر من 3000 نوع). ومع ذلك، فإن سوق السواغات الصيدلانية في بلدي يتمتع بإمكانيات نمو هائلة. ومن المعروف أن أهم عشرة سواغات صيدلانية في السوق المحلي هي: كبسولات الجيلاتين الطبية، والسكروز، والنشا، ومسحوق تغليف الأغشية، و1،2-بروبيلين جليكول، وبولي فينيل بيروليدون (PVP)، وهيدروكسي بروبيل ميثيل سليلوز (HPMC)، والألياف الميكروكريستالية، وهيدروكسي بروبيل سليلوز (HPC)، واللاكتوز.

إيثر السليلوز الطبيعي هو مصطلح عام يُطلق على سلسلة من مشتقات السليلوز الناتجة عن تفاعل السليلوز القلوي مع عامل إيثيري في ظروف معينة، وهو منتج تُستبدل فيه مجموعات الهيدروكسيل على جزيء السليلوز الكبير جزئيًا أو كليًا بمجموعات إيثرية. تُستخدم إيثرات السليلوز على نطاق واسع في مجالات البترول ومواد البناء والطلاءات والأغذية والأدوية والمواد الكيميائية اليومية. في جميع هذه المجالات، تُصنف المنتجات ذات الجودة الصيدلانية ضمن الفئات المتوسطة والعالية من الصناعة، وتتميز بقيمة مضافة عالية. ونظرًا لمتطلبات الجودة الصارمة، يُعد إنتاج إيثرات السليلوز ذات الجودة الصيدلانية أمرًا صعبًا نسبيًا. ويمكن القول إن جودة هذه المنتجات تُمثل بشكل أساسي القوة التقنية لشركات إنتاج إيثرات السليلوز. يُضاف إيثر السليلوز عادةً كمُبطئ للتصلب، ومادة أساسية، ومُكثف لصنع أقراص مصفوفة مُمتدة الإطلاق، ومواد طلاء قابلة للذوبان في المعدة، ومواد تغليف كبسولات دقيقة مُمتدة الإطلاق، ومواد أغشية دوائية مُمتدة الإطلاق، وغيرها.

يُعدّ كربوكسي ميثيل السليلوز الصوديوم (CMC-Na) أكثر أنواع إيثر السليلوز إنتاجًا واستهلاكًا محليًا وعالميًا. وهو إيثر أيوني يُصنع من القطن والخشب عبر عملية قلوية وتكوين إيثر باستخدام حمض الكلورواسيتيك. يُستخدم CMC-Na على نطاق واسع كمادة مساعدة في صناعة الأدوية، حيث يُستخدم غالبًا كمادة رابطة للمستحضرات الصلبة، وكمُكثّف ومُعلّق للمستحضرات السائلة. كما يُمكن استخدامه كمادة أساسية قابلة للذوبان في الماء ومادة مُشكّلة للأغشية. ويُستخدم أيضًا في تركيبات الأدوية ذات الإطلاق المُستدام (المُتحكّم به) كمادة لأغشية الأدوية وأقراصها.

بالإضافة إلى كربوكسي ميثيل السليلوز الصوديوم كمادة مساعدة صيدلانية، يُمكن استخدام كروسكارميلوز الصوديوم أيضًا كمادة مساعدة صيدلانية. كربوكسي ميثيل السليلوز الصوديوم المتشابك (CCMC-Na) مادة غير قابلة للذوبان في الماء، حيث يتفاعل كربوكسي ميثيل السليلوز مع عامل تشابك عند درجة حرارة معينة (40-80 درجة مئوية) بوجود محفز حمضي غير عضوي، ثم يُنقى. يمكن أن يكون عامل التشابك بروبيلين جليكول، أو أنهيدريد السكسينيك، أو أنهيدريد الماليك، أو أنهيدريد الأديبيك، وما شابه. يُستخدم كروسكارميلوز الصوديوم كمُفكك للأقراص والكبسولات والحبيبات في المستحضرات الفموية، حيث يعتمد على الخاصية الشعرية والانتفاخ لتحقيق التفكك. يتميز كروسكارميلوز الصوديوم بقابلية انضغاط جيدة وقدرة عالية على التفكك. أظهرت الدراسات أن درجة انتفاخ كروسكارميلوز الصوديوم في الماء أكبر من درجة انتفاخ المواد المفككة الشائعة مثل كربوكسي ميثيل السليلوز الصوديوم منخفض الاستبدال والسليلوز الميكروكريستالي المائي.

ميثيل السليلوز (MC) هو أحادي إيثر السليلوز غير الأيوني، يُصنع من القطن والخشب عبر عملية القلوية وإيثرته بكلوريد الميثيل. يتميز ميثيل السليلوز بذوبانه الممتاز في الماء وثباته في نطاق الأس الهيدروجيني من 2.0 إلى 13.0. يُستخدم على نطاق واسع في السواغات الصيدلانية، بما في ذلك الأقراص تحت اللسان، والحقن العضلية، والمستحضرات العينية، والكبسولات الفموية، والمعلقات الفموية، والأقراص الفموية، والمستحضرات الموضعية. إضافةً إلى ذلك، في تركيبات الإطلاق المستدام، يُمكن استخدام ميثيل السليلوز كمصفوفة هلامية محبة للماء، ومادة تغليف قابلة للذوبان في المعدة، ومادة تغليف للكبسولات الدقيقة ذات الإطلاق المستدام، ومادة تغليف لأغشية الأدوية ذات الإطلاق المستدام، وغيرها.

هيدروكسي بروبيل ميثيل سليلوز (HPMC) هو إيثر مختلط غير أيوني من السليلوز، يُصنع من القطن والخشب عبر عملية قلوية وإيثيرية لأكسيد البروبيلين وكلوريد الميثيل. وهو عديم الرائحة والطعم، وغير سام، ويذوب في الماء البارد، ويتحول إلى هلام في الماء الساخن. يُعد هيدروكسي بروبيل ميثيل سليلوز أحد أنواع الإيثرات المختلطة من السليلوز التي شهدت نموًا سريعًا في الإنتاج والاستهلاك والجودة خلال الخمسة عشر عامًا الماضية. كما أنه من أكثر السواغات الصيدلانية استخدامًا محليًا وعالميًا، حيث يُستخدم منذ ما يقارب خمسين عامًا. وتتمثل تطبيقات HPMC الحالية بشكل رئيسي في الجوانب الخمسة التالية:

يُستخدم هيدروكسي بروبيل ميثيل سليلوز (HPMC) كمادة رابطة ومفككة. فهو يُسهّل ترطيب الدواء، ويتمدد مئات المرات بعد امتصاص الماء، مما يُحسّن بشكل ملحوظ ذوبان القرص أو إطلاقه. يتميز HPMC بلزوجة عالية، مما يُعزز لزوجة الجزيئات ويُحسّن انضغاط المواد الخام ذات الملمس الهش أو الصلب. يُمكن استخدام HPMC ذي اللزوجة المنخفضة كمادة رابطة ومفككة، بينما يُستخدم HPMC ذو اللزوجة العالية كمادة رابطة فقط.

ثانيًا، يُستخدم كمادة لإطلاق مُستدام ومُتحكم به للأدوية الفموية. يُعدّ هيدروكسي بروبيل ميثيل سليلوز (HPMC) مادة شائعة الاستخدام في مصفوفة الهيدروجيل في مستحضرات الإطلاق المُستدام. يُمكن استخدام HPMC منخفض اللزوجة (5-50 ملي باسكال.ثانية) كمادة رابطة، وعامل لزيادة اللزوجة، وعامل تعليق، بينما يُمكن استخدام HPMC عالي اللزوجة (4000-100000 ملي باسكال.ثانية) لتحضير أقراص الإطلاق المُستدام ذات المصفوفة المختلطة، ومادة مانعة للإطلاق المُستدام للكبسولات، وأقراص الإطلاق المُستدام ذات مصفوفة الجل المُحب للماء. يتميز HPMC بذوبانه في سوائل الجهاز الهضمي، وخصائص انضغاطية وسيولة جيدة، وقدرة عالية على تحميل الدواء، وخصائص إطلاق دواء لا تتأثر بدرجة الحموضة. يُعدّ HPMC مادة حاملة مُحبة للماء بالغة الأهمية في أنظمة تحضير الإطلاق المُستدام، ويُستخدم غالبًا كمصفوفة جل مُحبة للماء ومادة تغليف لمستحضرات الإطلاق المُستدام، كما يُستخدم في المستحضرات العائمة في المعدة، ومواد مساعدة لأغشية الأدوية ذات الإطلاق المُستدام.

أما الثالث فهو كعامل لتكوين طبقة الطلاء.هيدروكسي بروبيل ميثيل سليلوز (HPMC)يتميز بخصائص جيدة لتكوين طبقة رقيقة. فالطبقة المتكونة منه متجانسة وشفافة ومتينة، ولا تلتصق بسهولة أثناء الإنتاج. خاصةً بالنسبة للأدوية سريعة امتصاص الرطوبة وغير المستقرة، فإن استخدامه كطبقة عازلة يُحسّن بشكل كبير من استقرار الدواء ويمنع تغير لون الطبقة. يتوفر هيدروكسي بروبيل ميثيل سليلوز (HPMC) بمواصفات لزوجة متنوعة. وإذا تم اختياره بشكل صحيح، فإن جودة ومظهر الأقراص المغلفة يكونان أفضل من المواد الأخرى، ويتراوح تركيزه الشائع بين 2% و10%.

يُستخدم الهيدروكسي بروبيل ميثيل سليلوز (HPMC) كمادة لصنع الكبسولات. في السنوات الأخيرة، ومع تفشي الأوبئة الحيوانية عالميًا، أصبحت الكبسولات النباتية، مقارنةً بكبسولات الجيلاتين، الخيار المفضل في صناعات الأدوية والأغذية. نجحت شركة فايزر في استخلاص HPMC من النباتات الطبيعية وتحضير كبسولات Vcap™ النباتية. تتميز الكبسولات النباتية، مقارنةً بكبسولات الجيلاتين المجوفة التقليدية، بمزايا عديدة، منها قابليتها للتكيف على نطاق واسع، وانعدام خطر التفاعلات الكيميائية، وثباتها العالي. كما أن معدل إطلاق الدواء فيها مستقر نسبيًا، مع اختلافات طفيفة بين الأفراد. بعد تحللها في الجسم، لا يتم امتصاصها، بل تُطرح منه. أما فيما يتعلق بظروف التخزين، فقد أظهرت العديد من الاختبارات أنها لا تتفتت تقريبًا في ظروف الرطوبة المنخفضة، وأن خصائص غلاف الكبسولة تبقى ثابتة في ظروف الرطوبة العالية، وأن مختلف مؤشرات الكبسولات النباتية لا تتأثر في ظروف التخزين القاسية. مع ازدياد وعي الناس بالكبسولات النباتية وتطور مفاهيم الطب العام محليًا وعالميًا، من المتوقع أن ينمو الطلب عليها في السوق بشكل سريع.

يُستخدم هيدروكسي بروبيل ميثيل سليلوز (HPMC) كعامل تعليق. يُعدّ المستحضر السائل المعلق شكلاً دوائياً شائع الاستخدام في الممارسة السريرية، وهو عبارة عن نظام تشتت غير متجانس تُوزّع فيه الأدوية الصلبة قليلة الذوبان في وسط سائل. وتُحدّد استقرارية هذا النظام جودة المستحضرات السائلة المعلقة. يُمكن لمحلول HPMC الغرواني أن يُقلّل من التوتر السطحي بين المادة الصلبة والسائلة، ويُقلّل من طاقة السطح الحرة للجسيمات الصلبة، ويُثبّت نظام التشتت غير المتجانس. وهو عامل تعليق ممتاز. يُستخدم HPMC كمُكثّف لقطرات العين، بنسبة تتراوح بين 0.45% و1.0%.

هيدروكسي بروبيل السليلوز (HPC) هو أحادي إيثر السليلوز غير الأيوني، يُصنع من القطن والخشب عبر عملية القلوية وإيثر أكسيد البروبيلين. يذوب HPC عادةً في الماء عند درجة حرارة أقل من 40 درجة مئوية، وفي كميات كبيرة من المذيبات القطبية، وتعتمد فعاليته على محتوى الهيدروكسي بروبيل ودرجة البلمرة. يتميز HPC بتوافقه مع العديد من الأدوية وخموله الكيميائي الجيد.

سليلوز هيدروكسي بروبيل منخفض الاستبدال(L-HPC)يُستخدم بشكل أساسي كمُفتت ومُلصق للأقراص. من خصائصه: سهولة الضغط والتشكيل، وقابلية تطبيق عالية، خاصةً للأقراص صعبة التشكيل، والبلاستيكية والهشة. إضافة L-HPC تُحسّن صلابة القرص ولمعانه، كما تُسرّع تفتيته، وتُحسّن جودته الداخلية، وتُعزز فعاليته العلاجية.

يمكن استخدام هيدروكسي بروبيل السليلوز عالي الاستبدال (H-HPC) كمادة رابطة للأقراص والحبيبات والحبيبات الدقيقة في المجال الصيدلاني. يتميز H-HPC بخصائص ممتازة في تكوين الأغشية، حيث يكون الغشاء الناتج متينًا ومرنًا، ما يجعله يُضاهي الملدنات. ويمكن تحسين أداء الغشاء بشكل أكبر عن طريق مزجه مع عوامل طلاء أخرى مضادة للرطوبة، ولذا يُستخدم غالبًا كمادة تغليف للأقراص. كما يُمكن استخدام H-HPC كمادة أساسية لتحضير أقراص مصفوفة ممتدة الإطلاق، وحبيبات ممتدة الإطلاق، وأقراص ممتدة الإطلاق مزدوجة الطبقات.

هيدروكسي إيثيل السليلوز (HEC) هو أحادي إيثر السليلوز غير الأيوني، يُصنع من القطن والخشب عبر عملية القلوية وأثيرية أكسيد الإيثيلين. يُستخدم HEC بشكل أساسي كمُكثِّف، وعامل حماية غرواني، ومادة لاصقة، ومُشتِّت، ومُثبِّت، وعامل تعليق، وعامل تكوين أغشية، ومادة بطيئة الإطلاق في المجال الطبي. يُمكن استخدامه في المستحلبات، والمراهم، وقطرات العين للأدوية الموضعية. كما يتوفر على شكل سائل فموي، وأقراص صلبة، وكبسولات، وغيرها من الأشكال الدوائية. وقد أُدرج هيدروكسي إيثيل السليلوز في دستور الأدوية الأمريكي/الدستور الوطني الأمريكي للأدوية، ودستور الأدوية الأوروبي.

يُعدّ إيثيل السليلوز (EC) أحد أكثر مشتقات السليلوز غير القابلة للذوبان في الماء استخدامًا. وهو غير سام، ومستقر، وغير قابل للذوبان في الماء أو المحاليل الحمضية أو القلوية، وقابل للذوبان في المذيبات العضوية مثل الإيثانول والميثانول. المذيب الشائع الاستخدام هو مزيج من التولوين والإيثانول بنسبة 4/1 (وزنًا). يُستخدم إيثيل السليلوز على نطاق واسع في تحضيرات الأدوية ذات الإطلاق المستدام، كما يُستخدم على نطاق واسع كحامل وكبسولات دقيقة، ومواد تغليف، وغيرها من المواد المستخدمة في تحضير هذه الأدوية، مثل مُؤخرات إطلاق الأقراص، والمواد اللاصقة، ومواد تغليف الأغشية. يُستخدم أيضًا كمادة أساسية لتحضير أنواع مختلفة من أقراص الإطلاق المستدام، وكمادة مختلطة لتحضير مستحضرات الإطلاق المستدام المغلفة وحبيبات الإطلاق المستدام، وكمادة مساعدة للتغليف لتحضير الكبسولات الدقيقة ذات الإطلاق المستدام. كما يُستخدم على نطاق واسع كمادة حاملة لتحضير التشتتات الصلبة. يمكن استخدامه على نطاق واسع في تكنولوجيا صناعة الأدوية كمادة مُكوِّنة للأغشية وطبقة واقية، كما يمكن استخدامه كمادة رابطة وحشو. وباعتباره طبقة واقية للأقراص، فإنه يقلل من حساسية الأقراص للرطوبة ويمنع تغير لون الأدوية وتلفها بفعلها؛ كما أنه يُشكِّل طبقة لاصقة بطيئة الإطلاق ويُغلِّف البوليمر تغليفًا دقيقًا لإطلاق تأثير الدواء بشكل مستمر.

باختصار، تعتمد أنواع السليلوز التالية على خصائصها الخاصة: كربوكسي ميثيل السليلوز الصوديوم القابل للذوبان في الماء، وميثيل السليلوز، وهيدروكسي بروبيل ميثيل السليلوز، وهيدروكسي بروبيل السليلوز، وهيدروكسي إيثيل السليلوز، وإيثيل السليلوز القابل للذوبان في الزيت. وتُستخدم هذه الأنواع في السواغات الصيدلانية كمواد لاصقة، ومواد مُفككة، ومواد لإطلاق المستحضرات الفموية بشكل مستدام ومتحكم فيه، وعوامل تشكيل أغشية التغليف، ومواد الكبسولات، وعوامل التعليق. وعلى الصعيد العالمي، أدركت العديد من الشركات متعددة الجنسيات الأجنبية (مثل شين-إيتسو اليابانية، وداو وولف، وأشلاند) ضخامة سوق السليلوز الصيدلاني في الصين، فعملت على زيادة الإنتاج أو الاندماج لتعزيز وجودها في هذا المجال. وأعلنت شركة داو وولف أنها ستولي اهتمامًا أكبر لتركيبات ومكونات واحتياجات سوق المستحضرات الصيدلانية الصينية، كما ستسعى أبحاثها التطبيقية إلى الاقتراب أكثر من السوق. وقد أنشأت شركة وولف للسليلوز التابعة لشركة داو كيميكال وشركة كولوركون الأمريكية تحالفًا عالميًا لتطوير مستحضرات الإطلاق المستدام والمتحكم فيه. تضم الشركة أكثر من 1200 موظف في 9 مدن، و15 مؤسسة استثمارية، و6 شركات حاصلة على شهادة ممارسات التصنيع الجيدة (GMP). ويقدم متخصصو البحث التطبيقي خدماتهم لعملاء في حوالي 160 دولة. ولدى آشلاند قواعد إنتاج في بكين، وتيانجين، وشنغهاي، ونانجينغ، وتشانغتشو، وكونشان، وجيانغمن، كما استثمرت في ثلاثة مراكز بحثية تكنولوجية في شنغهاي ونانجينغ.

بحسب إحصاءات موقع جمعية السليلوز الصينية، بلغ الإنتاج المحلي من إيثر السليلوز 373 ألف طن في عام 2017، بينما بلغ حجم المبيعات 360 ألف طن. وفي عام 2017، بلغ حجم المبيعات الفعلي للأيوناتسي إم سيبلغت مبيعات هيدروكسي بروبيل ميثيل السليلوز (HPMC) 234 ألف طن، بزيادة قدرها 18.61% على أساس سنوي، بينما بلغ حجم مبيعات هيدروكسي بروبيل ميثيل السليلوز غير الأيوني 126 ألف طن، بزيادة قدرها 8.2% على أساس سنوي. إضافةً إلى منتجات هيدروكسي بروبيل ميثيل السليلوز غير الأيونية (HPMC) (المستخدمة في مواد البناء)،هيدروكسي بروبيل ميثيل سليلوز (HPMC)شهدت أنواع مختلفة من إيثرات السليلوز، مثل إيثرات السليلوز (الدرجة الصيدلانية)، وإيثيل هيدروكسي ميثيل السليلوز (الدرجة الغذائية)، وإيثيل هيدروكسي إيثيل السليلوز، وإيثيل هيدروكسي بروبيل السليلوز، وإيثيل ميثاكريلات، وإيثيل هيدروكسي ميثيل السليلوز، ارتفاعًا ملحوظًا، على عكس الاتجاه السائد، واستمر الإنتاج والمبيعات في الازدياد. وقد نما إنتاج إيثرات السليلوز المحلية بوتيرة متسارعة لأكثر من عشر سنوات، حتى أصبح الإنتاج الأول عالميًا. ومع ذلك، فإن معظم منتجات شركات إيثرات السليلوز تُستخدم بشكل أساسي في القطاعات المتوسطة والمنخفضة من الصناعة، وبالتالي فإن قيمتها المضافة ليست عالية.

تمر معظم شركات إنتاج إيثر السليلوز المحلية حاليًا بمرحلة تحول وتطوير حاسمة. ويتعين عليها مواصلة تكثيف جهود البحث والتطوير، وإثراء تنوع منتجاتها باستمرار، والاستفادة القصوى من السوق الصينية، أكبر سوق في العالم، وتكثيف جهودها لتطوير الأسواق الخارجية، بما يُمكّنها من التوسع في أسرع وقت ممكن، وإتمام عملية التحول والتطوير، والارتقاء إلى مستوى الشركات المتوسطة والعالية في هذا القطاع، وتحقيق تنمية مستدامة وصديقة للبيئة.