الفئة: مواد الطلاء؛ مواد الغشاء؛ مواد بوليمرية يتم التحكم في سرعتها لمستحضرات الإطلاق البطيء؛ عامل تثبيت؛ مساعد تعليق، لاصق أقراص؛ عامل التصاق معزز.
1. مقدمة المنتج
هذا المنتج عبارة عن إيثر سليلوزي غير أيوني، يظهر خارجيًا كمسحوق أبيض، عديم الرائحة والطعم، قابل للذوبان في الماء ومعظم المذيبات العضوية القطبية، وينتفخ في الماء البارد ليتحول إلى محلول غرواني صافٍ أو قليل العكارة. يتميز المحلول المائي بنشاط سطحي وشفافية عالية وأداء مستقر. يتميز HPMC بخاصية الهلام الساخن. بعد التسخين، يتشكل محلول مائي من المنتج على شكل هلام، ثم يذوب بعد التبريد. تختلف درجة حرارة الهلام باختلاف المواصفات. تتغير الذوبانية مع اللزوجة، وكلما انخفضت اللزوجة، زادت الذوبانية، واختلفت خصائص مواصفات HPMC المختلفة، ولا تتأثر قيمة الرقم الهيدروجيني (pH) لمحلول HPMC المذاب في الماء.
كانت درجة حرارة الاحتراق التلقائي، والكثافة السائبة، والكثافة الحقيقية، ودرجة انتقال الزجاج، على التوالي، 360 درجة مئوية، و0.341 غ/سم3، و1.326 غ/سم3، و170-180 درجة مئوية. بعد التسخين، يتحول إلى اللون البني عند درجة حرارة 190-200 درجة مئوية، ويحترق عند درجة حرارة 225-230 درجة مئوية.
HPMC شبه غير قابل للذوبان في الكلوروفورم والإيثانول (95%) وثنائي إيثيل الإيثر، ويذوب في خليط من الإيثانول وكلوريد الميثيلين، وخليط من الميثانول وكلوريد الميثيلين، وخليط من الماء والإيثانول. بعض مستويات HPMC قابلة للذوبان في خليط من الأسيتون وكلوريد الميثيلين و2-بروبانول، وكذلك في مذيبات عضوية أخرى.
الجدول 1: المؤشرات الفنية
مشروع
كَيّل،
60 جرامًا (2910).
65GD(2906)
75GD(2208)
ميثوكسي %
28.0-32.0
27.0-30.0
19.0-24.0
هيدروكسي بروبوكسي %
7.0-12.0
4.0-7.5
4.0-12.0
درجة حرارة الجل ℃
56-64.
62.0-68.0
70.0-90.0
اللزوجة ميجا باسكال ثانية.
3،5،6،15،50،4000
50400 0
100400 0150 00100 000
نسبة فقدان الوزن الجاف
5.0 أو أقل
بقايا الحرق %
1.5 أو أقل
pH
4.0-8.0
المعادن الثقيلة
20 أو أقل
الزرنيخ
2.0 أو أقل
2. ميزات المنتج
٢.١ يُذاب هيدروكسي بروبيل ميثيل سلولوز في الماء البارد لتكوين محلول غرواني لزج. يُذاب في الماء البارد ويُحرَّك قليلاً، ويمكن إذابته في محلول شفاف. على العكس، فهو غير قابل للذوبان في الماء الساخن فوق ٦٠ درجة مئوية، ويمكن أن ينتفخ فقط. لتحضير محلول هيدروكسي بروبيل ميثيل سلولوز المائي، يُفضل إضافة جزء من هيدروكسي بروبيل ميثيل سلولوز إلى كمية معينة من الماء، والتحريك بقوة، ثم التسخين إلى درجة حرارة تتراوح بين ٨٠ و٩٠ درجة مئوية، ثم إضافة الكمية المتبقية من هيدروكسي بروبيل ميثيل سلولوز، وأخيراً استخدام الماء البارد لإكمال الكمية المطلوبة.
2.2 هيدروكسي بروبيل ميثيل سليلوز هو إيثر سليلوز غير أيوني، ومحلوله لا يحمل شحنة أيونية، ولا يتفاعل مع أملاح معدنية أو مركبات عضوية أيونية، وذلك لضمان عدم تفاعل HPMC مع المواد الخام الأخرى والمواد المساعدة في عملية إنتاج التحضير.
٢.٣ يتميز هيدروكسي بروبيل ميثيل سلولوز بمقاومة قوية للحساسية، ومع زيادة درجة الاستبدال في التركيب الجزيئي، تتعزز هذه المقاومة. تتميز الأدوية التي تستخدم HPMC كسواغات بثبات جودتها خلال فترة الفعالية مقارنةً بالأدوية التي تستخدم سواغات تقليدية أخرى (النشا، الدكسترين، السكر البودرة).
٢.٤ هيدروكسي بروبيل ميثيل سلولوز خامل أيضيًا. بصفته مادة مساعدة صيدلانية، لا يُستقلب أو يُمتص، لذا فهو لا يُسبب حرارة في الأدوية والأغذية. يتميز بقابلية تطبيق فريدة في الأدوية منخفضة السعرات الحرارية، والخالية من الملح، وغير المسببة للحساسية، وأغذية مرضى السكري.
2.5HPMC مستقر نسبيًا للأحماض والقواعد، ولكن إذا تجاوز الرقم الهيدروجيني 2 ~ 11 وتأثر بدرجة حرارة أعلى أو وقت تخزين أطول، فسوف يقلل من درجة النضج.
٢.٦ يُوفر محلول هيدروكسي بروبيل ميثيل سلولوز المائي نشاطًا سطحيًا، ويُظهر قيمًا معتدلة للتوتر السطحي والبينيّ. يتميز بخاصية استحلاب فعّالة في النظام ثنائي الطور، ويمكن استخدامه كمُثبِّت فعال ومادة غروانية واقية.
٢.٧ يتميز محلول هيدروكسي بروبيل ميثيل سلولوز المائي بخصائص ممتازة في تكوين الأغشية، وهو مادة طلاء جيدة للأقراص والحبوب. الغشاء الذي يُكوّنه عديم اللون ومتين. يمكن زيادة لدونته بإضافة الجلسرين. بعد المعالجة السطحية، يُذاب المنتج في الماء البارد، ويمكن التحكم في معدل الذوبان بتغيير درجة الحموضة (pH) المحيطة. يُستخدم في المستحضرات بطيئة الإطلاق والمستحضرات المغلفة معويًا.
3. تطبيق المنتج
3.1. يُستخدم كمادة لاصقة ومفككة
يتم استخدام HPMC لتعزيز إذابة الدواء ودرجة تطبيقات الإطلاق، ويمكن إذابته مباشرة في المذيب كمادة لاصقة، اللزوجة المنخفضة لـ HPMC تذوب في الماء لتشكيل محلول غرواني لزج شفاف إلى عاجي، أقراص، حبوب، حبيبات على المادة اللاصقة وعامل التفكك، واللزوجة العالية للغراء، استخدم فقط بسبب النوع المختلف والمتطلبات المختلفة، العام هو 2٪ ~ 5٪.
محلول مائي من HPMC وتركيز معين من الإيثانول لصنع رابط مركب؛ مثال: تم استخدام محلول مائي من 2% HPMC مخلوطًا بمحلول إيثانول بنسبة 55% لتكوير كبسولات الأموكسيسيلين، بحيث زاد متوسط ذوبان كبسولات الأموكسيسيلين من 38% إلى 90% بدون HPMC.
يمكن تصنيع HPMC من مادة لاصقة مركبة بتركيزات مختلفة من عجينة النشا بعد الذوبان؛ حيث زاد ذوبان أقراص الإريثروميسين المغلفة معوياً من 38.26% إلى 97.38% عند الجمع بين 2% HPMC و8% نشا.
2.2. صنع مواد طلاء الفيلم ومواد تشكيل الفيلم
يتميز HPMC، كمادة طلاء قابلة للذوبان في الماء، بالخصائص التالية: لزوجة محلول معتدلة؛ عملية طلاء بسيطة؛ خاصية تكوين غشاء ممتازة؛ يحافظ على شكل القطعة والكتابة؛ مقاوم للرطوبة؛ يُصحح اللون والنكهة. يُستخدم هذا المنتج كطلاء غشاء قابل للذوبان في الماء للأقراص والحبوب منخفضة اللزوجة، وللطلاءات غير المائية عالية اللزوجة، تتراوح نسبة الاستخدام بين 2% و5%.
2.3، كعامل تكثيف وغراء حماية غرواني
HPMC المستخدم كعامل تكثيف هو 0.45٪ ~ 1.0٪، ويمكن استخدامه كقطرات للعين وعامل تكثيف الدموع الاصطناعية؛ يستخدم لزيادة استقرار الغراء الكاره للماء، ومنع اندماج الجسيمات، والترسيب، والجرعة المعتادة هي 0.5٪ ~ 1.5٪.
2.4، كحاجز، مادة بطيئة الإطلاق، عامل إطلاق متحكم به وعامل مسام
يُستخدم نموذج اللزوجة العالية HPMC لتحضير الحاصرات وعوامل الإطلاق المُتحكّم بها للأقراص الهيكلية المُمتدة الإطلاق المصنوعة من مواد مختلطة، والأقراص الهيكلية الهلامية المُحبّة للماء المُمتدة الإطلاق. يُعدّ نموذج اللزوجة المنخفضة عاملاً مُحفّزاً للمسام للأقراص المُمتدة الإطلاق أو المُتحكّم بها الإطلاق، بحيث يتم الحصول على الجرعة العلاجية الأولية من هذه الأقراص بسرعة، متبوعاً بإطلاق مُمتد أو مُتحكّم به للحفاظ على تركيزات فعّالة في الدم.
2.5. مصفوفة الجل والتحاميل
يمكن تحضير تحاميل الهيدروجيل ومستحضرات اللاصق المعدي باستخدام خاصية تكوين الهيدروجيل المستخدمة عادة في HPMC في الماء.
2.6 المواد اللاصقة البيولوجية
خُلط الميترونيدازول مع HPMC وبولي كاربوكسيل إيثيلين 934 في خلاط لتحضير أقراص بيولوجية لاصقة ذات إطلاق مُتحكّم، تحتوي على 250 ملغ. أظهر اختبار الذوبان في المختبر أن المستحضر انتفخ بسرعة في الماء، وأن إطلاق الدواء كان مُتحكّمًا به عن طريق الانتشار واسترخاء سلسلة الكربون. أظهر التطبيق على الحيوانات أن نظام إطلاق الدواء الجديد يتميز بخصائص التصاق بيولوجية ملحوظة بالغشاء المخاطي تحت اللسان البقري.
2.7، كمساعد تعليق
اللزوجة العالية لهذا المنتج هي مساعد تعليق جيد لمستحضرات السوائل المعلقة، الجرعة المعتادة هي 0.5٪ ~ 1.5٪.
4. أمثلة التطبيق
٤.١ محلول طلاء الفيلم: ٢ كجم من HPMC، ٢ كجم من بودرة التلك، ١٠٠٠ مل من زيت الخروع، ١٠٠٠ مل من Twain-٨٠، ١٠٠٠ مل من البروبيلين جليكول، ٥٣٠٠٠ مل من الإيثانول ٩٥٪، ٤٧٠٠٠ مل من الماء، كمية مناسبة من الصبغة. هناك طريقتان لتحضيره.
٤.١.١ تحضير سائل طلاء الملابس بالصبغة القابلة للذوبان: أضف الكمية المحددة من HPMC إلى إيثانول ٩٥٪، وانقعه طوال الليل، ثم أذب ناقل صبغة آخر في الماء (رشّحه إذا لزم الأمر)، ثم امزج المحلولين وحرّكهما جيدًا للحصول على محلول شفاف. اخلط ٨٠٪ من المحلول (٢٠٪ للتلميع) مع الكمية المحددة من زيت الخروع، وتوين-٨٠، وبروبيلين جليكول.
4.1.2 تحضير سائل طلاء الصبغة غير القابلة للذوبان (مثل أكسيد الحديد) HPMC: نقع في إيثانول 95% طوال الليل، وأضيف الماء للحصول على محلول شفاف 2% HPMC. أُخرج 20% من هذا المحلول للتلميع، وحُضّر المحلول المتبقي 80% وأكسيد الحديد بطريقة طحن السائل، ثم أُضيفت الكمية المطلوبة من المكونات الأخرى وخلطت بالتساوي للاستخدام. عملية طلاء سائل الطلاء: صبّ صفيحة الحبوب في وعاء طلاء السكر، وبعد الدوران، يُسخّن الهواء الساخن مسبقًا إلى 45 درجة مئوية، يُمكن رشّ طلاء التغذية، مع التحكم في التدفق في 10 ~ 15 مل/دقيقة، وبعد الرش، استمر في التجفيف بالهواء الساخن لمدة 5 ~ 10 دقائق، يُمكن إخراج الوعاء ووضعه في المجفف ليجف لأكثر من 8 ساعات.
غشاء عين إنترفيرون ألفا 4.2: أُذيب 50 ميكروغرامًا من إنترفيرون ألفا في 10 مل (0.01 مل) من حمض الهيدروكلوريك، وخلط مع 90 مل من الإيثانول و0.5 جالون من هيدروكسي بروبيل ميثيل ميثيل كولين، ثم رُشِّح، وطُبِّق على قضيب زجاجي دوار، وعقِّم عند درجة حرارة 60 درجة مئوية، وجُفِّف في الهواء. يُحوَّل هذا المنتج إلى مادة غشائية.
4.3 أقراص كوتريموكسازول (0.4 غ± 0.08 غ) SMZ (80 شبكة) 40 كجم، نشا (120 شبكة) 8 كجم، محلول مائي 3% HPMC 18-20 كجم، ستيرات المغنيسيوم 0.3 كجم، TMP (80 شبكة) 8 كجم. طريقة التحضير هي خلط SMZ وTMP، ثم إضافة النشا والخلط لمدة 5 دقائق. باستخدام محلول مائي 3% HPMC مُجهز مسبقًا، مادة ناعمة، مع حبيبات شبكية 16 شبكة، والتجفيف، ثم إضافة خليط ستيرات المغنيسيوم الكامل باستخدام شبكة 14 شبكة، وأقراص ختم دائرية 12 مم تحمل كلمة (SMZco). يُستخدم هذا المنتج بشكل رئيسي كمادة رابطة. بلغت نسبة ذوبان الأقراص 96% في 20 دقيقة.
٤.٤ أقراص بيبيرات (٠.٢٥ غرام)، بيبيرات ٨٠ شبكة، ٢٥ كجم، نشا (١٢٠ شبكة)، ٢.١ كجم، ستيرات المغنيسيوم، كمية مناسبة. طريقة إنتاجها هي خلط حمض البيبوبريك، والنشا، وHPMC بالتساوي مع ٢٠٪ من مادة الإيثانول اللينة، ثم حبيبات منخل ١٦ شبكة، وتجفيفها، ثم غربلة الحبوب الكاملة ١٤ شبكة، بالإضافة إلى ناقل ستيرات المغنيسيوم، ثم أقراص ختم بحزام دائري ١٠٠ مم (PPA٠.٢٥). مع استخدام النشا كعامل تفكك، لا يقل معدل ذوبان هذه الأقراص عن ٨٠٪ في دقيقتين، وهي نسبة أعلى من المنتجات المماثلة في اليابان.
4.5 دمعة اصطناعية HPMC-4000، HPMC-4500 أو HPMC-5000 0.3 جم، كلوريد الصوديوم 0.45 جم، كلوريد البوتاسيوم 0.37 جم، بوراكس 0.19 جم، محلول 10% من كلوريد بنزيلامونيوم الأمونيوم 0.02 مل، ماء مضاف إلى 100 مل. طريقة إنتاجها هي HPMC الموضوعة في 15 مل من الماء، عند 80 ~ 90 درجة مئوية، خذ كمية كاملة من الماء، أضف 35 مل من الماء، ثم اخلط المكونات المتبقية من المحلول المائي 40 مل بالتساوي، أضف الماء إلى الكمية الكاملة، ثم اخلطها بالتساوي، اتركها طوال الليل، صب الترشيح بلطف، رشح في الحاوية المغلقة، معقمة عند 98 ~ 100 درجة مئوية لمدة 30 دقيقة، أي أن درجة الحموضة تتراوح من 8.4 درجة مئوية إلى 8.6 درجة مئوية. يستخدم هذا المنتج لنقص الدموع، وهو بديل جيد للدموع، عند استخدامه في المجهر الأمامي، يمكن زيادة جرعة هذا المنتج بشكل مناسب، 0.7٪ ~ 1.5٪ مناسبة.
٤.٦ أقراص ميثثورفان ذات إطلاق مُتحكم به: ملح راتنج ميثثورفان ١٨٧.٥ ملغ، لاكتوز ٤٠ ملغ، بولي فينيل بيروليدون ٧٠ ملغ، بخار سيليكا ١٠ ملغ، ٤٠ ملغ من هيدروكسي ميثيل جليكول 603، ٤٠ ملغ من فثالات السليلوز الجريزوفولفين-١٠٢، وستيرات المغنيسيوم ٢.٥ ملغ. يُحضّر على شكل أقراص بالطريقة التقليدية. يُستخدم هذا المنتج كمادة ذات إطلاق مُتحكم به.
٤.٧ لأقراص أفانتوميسين ٣/٣، حُرّك ٢١٤٩ غرامًا من أفانتوميسين ٣/٣ أحادي الهيدرات و١٠٠٠ مل من خليط ماء الأيزوبروبيل بنسبة ١٥٪ (تركيز كتلة) من يودراجيت إل-١٠٠ (٩:١)، ثم خُلطوا، وحُبّبتوا، وجُفّفوا عند درجة حرارة ٣٥ درجة مئوية. خُلطت الحبيبات المجففة ٥٧٥ غرامًا و٦٢.٥ غرامًا من هيدروكسي بروبيل سليلوز إي-٥٠ جيدًا، ثم أُضيف ٧.٥ غرام من حمض الستياريك و٣.٢٥ غرام من ستيرات المغنيسيوم إلى الأقراص للحصول على إطلاق مستمر لأقراص فانغارد مايسين ٣/٣. يُستخدم هذا المنتج كمادة بطيئة الإطلاق.
٤.٨ حبيبات نيفيديبين ممتدة المفعول: خُلط جزء واحد من نيفيديبين، وثلاثة أجزاء من هيدروكسي بروبيل ميثيل سليلوز، وثلاثة أجزاء من إيثيل سليلوز بمذيب مختلط (إيثانول: كلوريد الميثيلين = ١:١)، وأُضيفت ثمانية أجزاء من نشا الذرة لإنتاج الحبيبات بطريقة متوسطة الذوبان. لم يتأثر معدل إطلاق الدواء في الحبيبات بتغير درجة الحموضة البيئية، وكان أبطأ من معدل إطلاقه في الحبيبات المتوفرة تجاريًا. بعد ١٢ ساعة من تناوله عن طريق الفم، بلغ تركيز الدواء في دم الإنسان ١٢ ملغ/مل، ولم يُلاحظ أي فرق فردي.
٤.٩ كبسولة بروبرانولول هيدروكلوريد ممتدة المفعول: ٦٠ كجم من بروبرانولول هيدروكلوريد، ٤٠ كجم من السليلوز الجريزوفولفين، مع إضافة ٥٠ لترًا من الماء لتحضير الحبيبات. خُلط ١ كجم من HPMC و٩ كجم من EC في مذيب مختلط (كلوريد الميثيلين: ميثانول = ١:١) بسعة ٢٠٠ لتر لتحضير محلول الطلاء، بمعدل تدفق ٧٥٠ مل/دقيقة، ثم رشّ على الجسيمات الكروية المتدحرجة، ثم طُليت الجسيمات من خلال مسام بحجم ١.٤ مم، ثم وُضعت في الكبسولة الحجرية باستخدام آلة تعبئة كبسولات عادية. تحتوي كل كبسولة على ١٦٠ ملغ من الجسيمات الكروية من بروبرانولول هيدروكلوريد.
٤.١٠ تم تحضير أقراص نابرولول هيدروكلوريد الهيكلية بخلط نابرولول هيدروكلوريد: HPMC: CMC-NA بنسبة ١:٠.٢٥:٢.٢٥. كان معدل إطلاق الدواء قريبًا من الصفر خلال ١٢ ساعة.
يمكن أيضًا تصنيع أدوية أخرى من مواد هيكلية مختلطة، مثل ميتوبرولول: HPMC: CMC-NA بنسبة 1:1.25:1.25؛ أليل برولول: HPMC بنسبة 1:2.8:2.92. كان معدل إطلاق الدواء قريبًا من الصفر خلال 12 ساعة.
4.11 حُضِّرت أقراص هيكلية من مواد مختلطة من مشتقات إيثيل أمينوزين بالطريقة الاعتيادية باستخدام خليط من هلام السيليكا المسحوق الدقيق: CMC-NA :HPMC 1:0.7:4.4. استمر إطلاق الدواء لمدة 12 ساعة في المختبر وفي الجسم الحي، وكان نمط الإطلاق الخطي مترابطًا بشكل جيد. تشير نتائج اختبار الثبات المُعجَّل، وفقًا للوائح إدارة الغذاء والدواء الأمريكية، إلى أن مدة تخزين هذا المنتج تصل إلى عامين.
أُذيب 4.12 HPMC (50mPa·s) (5 أجزاء)، وHPMC (4000 mPa·s) (3 أجزاء)، وHPC1 في 1000 جزء من الماء، وأُضيف 60 جزءًا من الأسيتامينوفين و6 أجزاء من هلام السيليكا، وحُرّك باستخدام جهاز تجانس، وجُفّف بالرش. يحتوي هذا المنتج على 80% من المادة الفعالة الرئيسية.
4.13 تم حساب أقراص الهيكل الهلامي المحب للماء من الثيوفيلين وفقًا لوزن القرص الإجمالي، 18٪ -35٪ ثيوفيلين، 7.5٪ -22.5٪ HPMC، 0.5٪ لاكتوز، وكمية مناسبة من مادة التشحيم الكارهة للماء تم تحضيرها عادة في أقراص الإطلاق المتحكم فيها، والتي يمكن أن تحافظ على تركيز الدم الفعال لجسم الإنسان لمدة 12 ساعة بعد تناوله عن طريق الفم.
وقت النشر: 05-02-2024